星形膠質細胞ALKBH5調控抑郁相關行為

　　近日，南方醫科大學基礎醫學院神經生物學教研室教授曹雄團隊研究揭示了星形膠質細胞N6-甲基腺嘌呤（m6A）去甲基化酶AlkB同源蛋白5（ALKBH5）發揮抗抑郁作用的分子機制。相關成果在線發表于《自然-通訊》（Nature Communications）。

　　抑郁癥是最常見的神經精神疾病之一，其核心癥狀包括持續的情緒低落和快感缺失，甚至可引發自殺行為。然而，目前抑郁癥的發病機制尚不清楚，仍面臨諸多挑戰與未知。抑郁癥發生受遺傳與環境因素共同影響，其中壓力應激為關鍵環境風險因素。環境壓力對大腦表觀轉錄組學細胞特異性和敏感性的影響及其對抑郁發生的作用仍不清楚。m6A修飾作為mRNA中豐富的內部修飾，通過其動態調控核糖核酸代謝，對維持中樞神經系統功能有重要作用。已有研究提示m6A相關蛋白參與抑郁發生，但其具體作用機制仍需進一步探究。

　　研究團隊發現在抑郁癥患者和抑郁模型小鼠中，m6A去甲基化酶ALKBH5表達增加;且面對慢性壓力時，星形膠質細胞ALKBH5相較于其他細胞ALKBH5更快發生變化。小鼠mPFC星形膠質細胞ALKBH5可雙向調控抑郁相關行為。通過轉錄組學以及Me-qPCR等手段發現ALKBH5調節谷氨酸轉運體-1（GLT-1）m6A修飾，增加星形膠質細胞GLT-1表達。星形膠質細胞ALKBH5特異性敲除改善因慢性應激導致的神經元形態萎縮和功能缺陷。補充S-腺苷甲硫氨酸增加核糖核酸甲基化進而產生抗抑郁樣作用。

　　該研究從表觀遺傳學的角度揭示了星形膠質細胞ALKBH5在抑郁癥發生中的重要作用。這為理解抑郁癥的發病機制提供了新的線索，并為開發新的抗抑郁藥物提供了潛在靶點。