未來可期，欣貝萊實現紫杉醇關鍵中間體的高效生物合成

植物天然產物通常具有多種藥理活性，是許多藥物研發的重要來源。紫杉醇（Taxol）是紅豆杉屬植物中一種具有抗癌活性的二萜類化合物，自1992年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于癌癥治療后，其作為抗癌藥物的廣譜性不斷得到驗證，包括但不限于乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等治療應用，并逐步成長為市場上最優秀的天然抗癌藥物之一。

 圖1 紅豆杉與紫杉醇結構式

隨著人口老齡化的加劇和不良生活方式的持續影響，癌癥已成為全球健康的主要威脅之一。根據2024年2月世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的最新數據顯示，到2022年，全球癌癥病例約2000萬例，預計2050年新增癌癥病例將超過3500萬例。

目前，肺癌、乳腺癌為全球主要的癌癥類型，其中，肺癌是最常見的癌癥類型（250萬例），女性乳腺癌居第二位（230萬例），其次是結腸直腸癌、前列腺癌和胃癌（圖2）。在全球癌癥嚴峻形勢下，紫杉醇作為具有廣譜抗腫瘤活性的一線化療藥物，成為了多種癌癥治療方案的關鍵組成部分，其市場需求隨著癌癥發病率的爆發式增長持續擴大。

圖2 全球癌癥發病率（IARC, Globocan 2022）

為滿足龐大的市場需求，紫杉醇生產研究不斷迭代。由于紅豆杉資源有限，通過其樹皮自然提取的方式一度被叫停；植物細胞培養受到環境和產量限制；化學合成因步驟長、成本高、效率低等問題無法工業化；主流通過紅豆杉枝葉提取有效成分后半合成的方法也始終無法滿足強勁的市場需求。隨著基因組學和合成生物學等技術的發展，尋求高效、綠色和可持續的紫杉醇生物合成路線成為焦點。

早在2021年，欣貝萊團隊與中科院天工所、西北工業大學、華大基因研究院等單位合作，首次完成了喜馬拉雅紅豆杉超10Gb的染色體水平的全基因組測序，鑒定了紅豆杉中生物合成紫杉醇的關鍵基因簇，為理解紫杉醇生物合成途徑的起源和演化提供了深刻洞見（圖3）。

 圖3 欣貝萊關于紫杉醇的研究工作在期刊Molecular Plant( IF 27.5 )發表

隨著紫杉醇生物合成途徑酶類的異源表征及相關機制的公開發表，欣貝萊團隊發現該途徑中的多種酶類具有較廣泛的底物泛雜性，這極大的影響了主要途徑的闡明及關鍵酶的發現。

紫杉醇的生物合成途徑涉及多個步驟，包括羥化、酰化、環氧化等多個生化反應及多個合成關鍵酶的參與，其關鍵中間體的獲得對于途徑明晰化及酶表征至關重要。

在“Syn+平臺”優勢的助力下，近日，欣貝萊團隊通過優化代謝途徑中多個模塊的基因編輯系統，基于代謝工程改造、關鍵元器件的強化等，成功提升了抗癌明星藥物紫杉醇關鍵中間體的合成效率，并在5L發酵體系下實現小規模量產。該關鍵中間體的高效生物合成，對于加速生物法合成紫杉醇產業化進程具有重要意義。

紫杉醇的綠色生物智造通過模擬自然界的生物合成機制，重塑了我們對自然資源的利用方式，具有保護植物資源、大幅降低成本、提高藥物普及性等多種優勢。其產業化不僅能優化現有生產方法，有效替代傳統農業種植，進而可持續填補紫杉醇存量市場的需求，還能為新型藥物開發、創造更大增量市場提供可能。

未來，欣貝萊生物將充分發揮在生物智造領域的核心優勢，加強與產業單位多方合作，進一步推動紫杉醇和其他高附加值產品的綠色生物智造。