水生所揭示調控抗病毒天然免疫應答的“油門”和“剎車”機制

魚類病毒病對水產養殖造成經濟損失。闡明魚類抗病毒免疫反應的調控機制，篩選并鑒定調控魚類抗病毒免疫反應的相關基因，可為魚類抗病新品種的培育提供獲選分子靶標。

抗病毒天然免疫應答是機體抵御病毒入侵的第一道防線。當RNA病毒侵染宿主后，位于線粒體中的關鍵接頭蛋白MAVS被上游傳導的信號激活，發生多聚化，介導下游信號分子的激活，誘導干擾素等抗病毒基因的表達，從而在宿主抵御RNA病毒感染時發揮作用。為了能夠快速響應病毒入侵而被激活，并防止過度激活對機體造成免疫損傷，需要精確調控MAVS蛋白的活性。

前期，中國科學院水生生物研究所研究員肖武漢團隊利用多組學技術，篩選到一系列調控魚類抗病毒天然免疫反應的重要因子，其中包括去琥珀酰化酶SIRT5。研究發現，SIRT5可以通過去除MAVS蛋白的琥珀酰化修飾，抑制干擾素等抗病毒基因的表達；sirt5缺失的斑馬魚與野生型斑馬魚相比，在生長、發育和繁殖等方面無明顯差異，但其抗RNA病毒感染的能力增強。

進一步，研究發現，MAVS蛋白存在琥珀酰化修飾和乙酰化修飾，且琥珀酰化修飾和乙酰化修飾發生在MAVS蛋白的同一個位點。同屬于Sirtuin蛋白家族的另一個成員SIRT3可以去除MAVS蛋白的乙酰化修飾，增強MAVS蛋白的多聚化和對下游信號通路的激活，誘導干擾素等抗病毒基因的表達，進而增強機體抵御RNA病毒感染的能力。在體實驗表明，sirt3敲除的斑馬魚抵御草魚呼腸孤病毒和鯉春病毒血癥病毒的感染能力下降。研究進而利用小鼠模型證實了SIRT3的這一調控機制在脊椎動物中的功能保守性。當同時敲除Sirt3和Sirt5后，體內抗病毒基因的表達水平以及機體的抗病毒能力恢復到野生型同樣的水平。基于此，研究提出了MAVS蛋白活性調節的“油門”和“剎車”作用模型：SIRT3通過去除MAVS蛋白的乙酰化修飾，激活MAVS，起到“油門”的作用；而SIRT5通過去除MAVS蛋白的琥珀酰化修飾，抑制MAVS活性，起到“剎車”的作用。SIRT3和SIRT5介導的兩種去酰基化修飾相互協調、相互制約。在RNA病毒感染機體時，兩種去酰基化修飾可以快速響應并激活抗病毒天然免疫反應，同時可以避免機體天然免疫反應的過度激活對機體造成的損傷。

4月18日，相關研究成果以Dual modifying of MAVS at lysine 7 by SIRT3-catalyzed deacetylation and SIRT5-catalyzed desuccinylation orchestrates antiviral innate immunity為題，在線發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。研究工作得到科技創新2030-“農業生物育種”重大項目、國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項（A類、B類）、湖北省自然科學基金等的支持。

此外，該團隊以草魚為研究對象，剖析了SIRT3在草魚抵御草魚呼腸孤病毒感染時的作用。該研究發現抑制SIRT3的活性同樣可以降低草魚抗草魚呼腸孤病毒感染的能力，這為培育草魚抗呼腸孤病毒感染新品種提供了分子標記。相關研究成果發表在《水產養殖》（Aquaculture）上。

論文鏈接：1、2

MAVS蛋白活性調節的“油門”和“剎車”模型