淋巴細胞祖先“浮出水面”

  人體免疫細胞源自一個共同的血液干細胞祖先，但不同類型的免疫細胞發展自不同的未成熟前體細胞。

《中國科學報》從沃爾特和伊萊莎霍爾學院獲悉，該機構研究人員利用單細胞多組學技術發現了一種此前未知的免疫細胞。這種細胞是T淋巴細胞和B淋巴細胞的祖先，后兩種細胞也是人體免疫系統的重要組成部分。這一發現揭示了淋巴細胞發育的一個新階段，相關信息可以豐富未來的免疫系統研究。

Shalin Naik、Daniela Zalcenstein及同事的發現為了解這些關鍵的免疫細胞如何形成提供了更多細節，同時支持了單細胞多組學技術在一系列其他研究問題上的應用。研究結果發表在10月19日的《自然—免疫學》上。

聚焦單個細胞

人體免疫系統由許多具有不同功能的細胞類型組成，這些免疫細胞參與免疫應答或與免疫應答相關，包括淋巴細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞等。例如T細胞是脊椎動物適應性免疫系統的關鍵細胞，T細胞受體可以識別病原感染的細胞或腫瘤細胞等抗原，并將抗原信號傳遞到T細胞內，指揮啟動T細胞免疫反應，從而“殺死”被病原體感染的細胞或腫瘤細胞。

實際上，所有的免疫細胞都來自于一種單一類型的細胞，即血液干細胞。不同免疫細胞類型的發展是通過未成熟細胞的分支“系譜”實現的。在免疫細胞發育的早期階段，單個細胞可以產生幾種不同類型的成熟細胞，但隨著發育的進展，細胞能夠產生的最終成熟細胞變得越來越有限。

T淋巴細胞和B淋巴細胞對靶向、特異性免疫反應至關重要，是密切相關的免疫細胞，這意味著它們在發育過程中有許多共性。Naik說：“幾十年的研究已經確定了T淋巴細胞和B淋巴細胞是如何發展的，以及它們家族樹中的‘分支點’，這時發育中的細胞失去了發育成其他免疫細胞類型的能力。”

Zalcenstein告訴記者，為了更好地回答免疫細胞如何發展等問題，該團隊建立了澳大利亞首個單細胞多組學平臺。與研究樣本中多個細胞的組合數據不同，該研究關注單個細胞，有助了解更大群體存在的差異。

“就像看著一個足球隊——你可以得出一名球員在每場比賽中的進球、攔截和腿法的平均值，但如果看看個人統計數據，你會發現一個球員進了很多球，而另一個球員負責大部分的攔截。”Zalcenstein說。

淋巴細胞新“祖先”

科學家通過對免疫細胞前體的研究發現了一種以前未被識別的細胞類型，它可以產生T淋巴細胞和B淋巴細胞，但不能產生其他免疫細胞。

“這種細胞在淋巴細胞發育過程中出現的時間比我們猜測的要早得多。”Naik告訴《中國科學報》，“以前的技術是將不同的免疫祖細胞分組，但通過研究單個細胞，我們能夠確定一種細胞類型。”

這一發現為T淋巴細胞和B淋巴細胞系譜增加了一個新的“成員”，并可能促進其他領域的研究。

“了解T淋巴細胞和B淋巴細胞如何發展的更詳細信息，可以幫助我們找到再生這些細胞的更好方法，從而治療某些疾病。”Naik說，“我們也知道，許多類型的白血病是由免疫細胞發育早期的缺陷引起的，所以我們很想知道這種祖細胞是否與白血病有關。”

Zalcenstein表示，淋巴細胞的發育已經被深入研究了至少40年。盡管如此，用這種新方法，人們對它有了更多了解。

多組學更全面

目前，隨著高通量測序技術的發展，組學研究嶄露頭角并不斷深化，通過測序并對數據整合研究，科學家可以全面和系統地了解基因研究、分子育種、臨床診斷和藥物研發等領域中多種因素的相互關系。

例如，2019年，美國西奈山伊坎醫學院研究人員借助多組學方法，發現了與花生嚴重過敏相關的新基因，以及這些基因在過敏反應期間與其他基因相互作用的方式。相關論文刊登于《過敏與臨床免疫學雜志》。

研究人員使用新的多組學方法，在系統范圍層面研究給定分子類型的角色、關系和行為，從而識別了可能導致花生過敏反應嚴重程度的基因和活動網絡。這些方法包括轉錄組學（研究基因組中的基因表達）和表觀基因組學（研究影響基因表達的可逆DNA修飾）。

利用這種全基因組方法，研究人員確定了與過敏反應嚴重程度相關的300多個基因和200多個CpG位點（DNA可被甲基化激活或滅活的區域）。借助綜合網絡整合這些數據，該團隊還描述了基因表達、CpG位點和反應嚴重程度之間的關鍵相互作用。

多組學分析還可以測量和分析一個人的基因組以及其他生物分子特征，是邁向個人健康管理的重要一步。“隨著時間的推移，通過測量基因組以外的因素，包括環境，我們可以得到一個人健康狀態的詳細描述，并了解當他或她轉變為疾病狀態時發生了什么變化。”斯坦福大學遺傳學系主任Michael P. Snyder說，“總之，這些不同類型的數據在管理一個人的健康方面很有價值。”

在4年里，Snyder團隊對98名糖尿病前期患者、兩名糖尿病患者和7名健康對照者的RNA轉錄組、蛋白質組、代謝組和身體微生物組進行了基因組測序和縱向數據收集。他們還使用可穿戴設備跟蹤每個參與者的活動水平和皮膚溫度，并分析了環境壓力。

“我們發現，這幅健康圖景因人而異。而且，我們通常基于病人生病時的情況展開治療。通過在個人層面收集關于一個人健康狀況的大量信息，我們可以確定保持健康和預防疾病的方法。”Snyder說。

“多組學技術結合不同的生物數據集，如基因組學、轉錄組和蛋白質組學，能更詳細、全面地比較不同樣本。這種方法適用于研究單個細胞，更詳細地了解可以發育成淋巴細胞的細胞。”Zalcenstein說。

相關論文信息：http://dx.doi.org/10.1038/s41590-020-0799-x