深陷性騷擾風波這位著名學者迎來Nature及Science

　　mTORC1可調節細胞生長和代謝以響應多種營養素，包括必需氨基酸亮氨酸。最近在培養的哺乳動物細胞中的工作將 Sestrins 確定為亮氨酸結合蛋白，在亮氨酸剝奪期間抑制 mTORC1 信號傳導，但它們在機體對膳食亮氨酸的反應中的作用仍然難以捉摸。

　　2022年7月20日，David M. Sabatini團隊（Sabatini沒有任何附屬單位）（麻省理工學院Xin Gu，哈佛醫學院Patrick Jouandin及Norbert Perrimon為共同通訊作者）在Nature 在線發表題為“Sestrin mediates detection of and adaptation to low-leucine diets in Drosophila”的研究論文，該研究發現 Sestrin-null 果蠅 (Sesn?/?) 在急性亮氨酸饑餓后無法抑制 mTORC1 或激活自噬，并且在低亮氨酸飲食中發育受損和壽命縮短。表達亮氨酸結合缺陷型 Sestrin 突變體 (SesnL431E) 的敲入果蠅降低了對亮氨酸不敏感的 mTORC1 活性。

　　值得注意的是，該研究發現果蠅可以區分含或不含亮氨酸的食物，并優先以含亮氨酸的食物為食并產下后代。這種偏好取決于 Sestrin 及其結合亮氨酸的能力。亮氨酸調節神經膠質細胞中的 mTORC1 活性，而這些細胞中 Sesn 的敲低會降低果蠅檢測無亮氨酸食物的能力。因此，mTORC1 的營養感應對于果蠅來說不僅是為了適應，而且是為了檢測缺乏必需營養素的飲食。

　　另外，2021年12月2日，麻省理工學院David Sabatini等團隊（注：由于David M. Sabatini 不再隸屬于懷特黑德研究所或霍華德休斯醫學研究所， 為確保執行通訊作者的職責，Jessica B. Spinelli 作為通訊作者）在Science 在線發表題為“Fumarate is a terminal electron acceptor in the mammalian electron transport chain”的研究論文，該研究發現當氧還原受阻時，復合物 I 和二氫乳清酸脫氫酶 (DHODH) 仍然可以將電子沉積到電子傳遞鏈 (ETC)中。缺乏氧還原的細胞積累泛醇，反向驅動琥珀酸脫氫酶 (SDH) 復合物，使電子沉積到延胡索酸上。在抑制氧還原后，延胡索酸還原維持 DHODH 和復合物 I 的活性。 小鼠組織顯示出使用延胡索酸鹽作為終端電子受體 (TEA)的不同能力，其中大部分在缺氧條件下會逆轉 SDH 復合物。因此，該研究描繪了哺乳動物 ETC 中的電子流回路，該回路在氧限制下維持線粒體功能。

　　另外，近期David Sabatini深陷性騷擾風波，MIT懷特黑德生物醫學研究所發布正式聲明，宣布David Sabatini不再與懷特黑德研究所及霍華德休斯醫學院存在任何關聯，并在麻省理工學院啟動自己的調查期間休了行政假。

　　蛋白激酶 mTORC1 響應多種信號調節生長和新陳代謝，包括生長因子和氨基酸等營養物質。氨基酸通過促進 mTORC1 易位到溶酶體表面來激活 mTORC1，這是其必需的激活劑 Rheb 所在的位置。異二聚體 Rag GTPases 受多種多組分蛋白質復合物（包括 GATOR1 和 GATOR2）控制，調節 mTORC1 的溶酶體定位。

　　GATOR1 是 RagA 和 RagB 的 GTPase 激活蛋白，是氨基酸剝奪以抑制 mTORC1 信號傳導所必需的。相比之下，GATOR2 是氨基酸激活 mTORC1 所必需的，并直接與迄今為止發現的幾種氨基酸感應器相互作用，這表明盡管其生化功能仍未知，但它仍可作為營養感應中心。

　　在蛋白質氨基酸中，亮氨酸是最成熟的 mTORC1 激活劑。在培養的哺乳動物細胞中的研究表明，亮氨酸通過調節 GATOR2 與 Sestrin 蛋白家族的相互作用來控制 mTORC1，這些蛋白是 mTORC1 信號傳導的阻遏物。人 Sestrin1 和 Sestrin2 結合亮氨酸的親和力與激活 mTORC1 所需的亮氨酸濃度一致，并且是剝奪亮氨酸以抑制 mTORC1 信號傳導所必需的。

果蠅需要 Sestrin 來適應低亮氨酸飲食（圖源自Nature ）

　　此外，不結合亮氨酸的 Sestrin2 突變體在亮氨酸存在下無法與 GATOR2 分離，并且在表達該突變體的細胞中，即使在亮氨酸充足的條件下培養細胞時，mTORC1 活性仍然很低。盡管有證據表明 Sestrin 是培養的哺乳動物細胞中 mTORC1 通路的亮氨酸感應器，但 Sestrin 介導的亮氨酸感應在完整生物體生理學中的作用在很大程度上仍未得到探索。

　　盡管亮氨酸感應的大部分工作是在哺乳動物系統中進行的，但 Sestrin 和核心營養感應機制，包括 Rag GTPase、GATOR1 和 GATOR2，在大多數無脊椎動物中都是保守的，包括黑腹果蠅。與哺乳動物不同，果蠅僅表達一個 Sestrin (Sesn) 基因，極大地促進了 mTORC1 對亮氨酸傳感的體內研究。

　　該研究發現 Sestrin-null 果蠅 (Sesn?/? ) 在急性亮氨酸饑餓后無法抑制 mTORC1 或激活自噬，并且在低亮氨酸飲食中發育受損和壽命縮短。表達亮氨酸結合缺陷型 Sestrin突變體 (SesnL431E) 的敲入果蠅降低了對亮氨酸不敏感的 mTORC1 活性。

　　值得注意的是，該研究發現果蠅可以區分含或不含亮氨酸的食物，并優先以含亮氨酸的食物為食并產下后代。這種偏好取決于 Sestrin 及其結合亮氨酸的能力。亮氨酸調節神經膠質細胞中的 mTORC1 活性，而這些細胞中 Sesn 的敲低會降低果蠅檢測無亮氨酸食物的能力。因此，mTORC1 的營養感應對于果蠅來說不僅是為了適應，而且是為了檢測缺乏必需營養素的飲食。