焦慮？抑郁？多動？原來都和它有關

隨著現代社會生活節奏的加快，焦慮癥、抑郁癥、多動癥等心理障礙成為不少“脆皮年輕人”的困擾。

無論是長期的情緒壓抑、喪失生活熱情，還是莫名的活躍亢奮、注意力不集中，不同的心理狀態，卻有著共同的影響因素：去甲腎上腺素。

去甲腎上腺素是一種重要的神經遞質，其介導的神經信號強度和持續時間受去甲腎上腺素轉運體的調節，影響情緒、記憶力、注意力等神經活動。

近日，中國醫學科學院藥物研究所助理教授吳驚香團隊揭示了去甲腎上腺素轉運體的底物結合及抑制機制，為去甲腎上腺素轉運體研究奠定良好基礎。該成果于北京時間8月14日23：00上線《自然》雜志。

揭秘情緒“黑匣子”

說起去甲腎上腺素，可能大部分人都一頭霧水，但它還有個家喻戶曉的“好兄弟”——腎上腺素。

腎上腺素和去甲腎上腺素是人體內兩種重要的激素，當腎上腺素去掉甲基，就成了去甲腎上腺素。盡管二者化學結構非常相似，但功能和作用機制略有不同。

腎上腺素主要由腎上腺髓質合成和分泌，而去甲腎上腺素則主要由交感節后神經元和腦內去甲腎上腺素能神經元合成和分泌。當機體陷于應激狀態時，由交感神經節后纖維釋放的去甲腎上腺素和腎上腺髓質釋放的腎上腺素會交相呼應，交互感應，并肩作戰，為“戰或逃（Fight-or-flight）”做準備，從而幫助機體渡過難關。盡管如此，相比于腎上腺素對心臟、血管以及支氣管等臟器的影響，去甲腎上腺素主要在中樞神經系統中起作用，由腦干的藍斑核產生，并廣泛投射到大腦其他區域，調節情緒、注意力、記憶等多種神經活動。

去甲腎上腺素轉運體是一種細胞膜上的蛋白質，能夠調節神經細胞間去甲腎上腺素的濃度，維系神經系統的正常生理功能。

“去甲腎上腺素經突觸前膜釋放到突觸間隙，也就是兩個神經元相接觸的地方，向下傳遞神經沖動。但我們的人體非常奇妙，這一過程結束后會‘回收’神經信號，這個‘信使’就是去甲腎上腺素轉運體。”吳驚香告訴《中國科學報》，去甲腎上腺素轉運體能將神經遞質“轉運”回突觸前神經元中，中止神經信號的傳遞，幫助機體恢復平衡。去甲腎上腺素轉運體應用于多動癥、抑郁癥、神經退行性疾病等方面的治療。

然而，盡管去甲腎上腺素轉運體具有重要的生物學和臨床意義，但其結構和轉運機制依舊是個未解之謎。吳驚香團隊借助低溫電子顯微鏡（冷凍電鏡）給人體去甲腎上腺素轉運體“拍”了張工作照，揭示了其三種功能下的不同狀態。

該成果也得到了評審高度認可，“本研究揭示了人體去甲腎上腺素轉運體的結構及其與底物和抑制劑的結合位點，是對該領域的寶貴貢獻。”

因“控糖”結緣

“我博士期間從事腦特異性激酶的研究，胰島素分泌也與其關系密切。據我觀察，很多糖尿病患者為了控糖，都會努力‘管住嘴、邁開腿’，但大多數患者都會產生抵觸心理、難以堅持。”吳驚香告訴記者，這讓她對神經系統更加好奇。

因此，長期從事蛋白質結構研究的吳驚香決定從擅長領域切入。2022年，她加入中國醫學科學院藥物研究所，成立獨立課題組，正式開始去甲腎上腺素轉運體的研究。

實際上，去甲腎上腺素轉運體的轉運功能明晰，很多藥物也被相繼開發應用于臨床。但關于去甲腎上腺素轉運體的結構機制，如何轉運底物，怎樣被抑制劑抑制等問題，卻始終沒有得到解決。

“去甲腎上素轉運體的體積非常小，分子質量估計約為64kDa（千道爾頓），冷凍電鏡難以解析它的結構，這也是我們面臨的最大難題。”吳驚香表示，冷凍電鏡解析一直還有一個世界性難題，就是取向優勢，前期制備的冷凍樣品中就遇到了這一難題，去甲腎上腺素轉運體齊刷刷地“躺”在冰層上，導致大多數分子僅以一種或幾種特定的朝向被觀察到。

針對這些問題，吳驚香團隊做了很多嘗試，發現在冷凍電鏡解析中，有個很小的loop（環區）沒被觀察到。如果將蛋白質分子比作一條珠子串成的項鏈，不同于按照特定構建固定排列的珠子，無珠子的鏈條處更加靈活松散，可以自由彎曲搖擺，這個鏈條處就相當于蛋白質的loop（環區）。

吳驚香團隊大膽嘗試，用PA（12個氨基酸多肽標簽）替換了這個很小的loop（環區），并將其與高親和力的NZ1（PA序列特異性結合的單克隆抗體）結合，不僅克服了去甲腎上腺素轉運體分子量較小的技術難題，還意外解決了前期探究中其冷凍樣品取向優勢的問題。這一關鍵突破為后續研究打下堅實基礎。

苦樂交織的“闖關”

對2022年剛成為新手教師的吳驚香來說，這兩年來的科研經歷也是和學生的共同“闖關”之旅。

“因為我們實驗室剛剛成立，蛋白純化儀、超速離心機這些儀器設備還沒配齊，我們就先借用別的實驗室設備，但經常遇到各種問題，要么感應器壞了，要么線路故障，我就帶著學生們從頭一步步修整，有些連工程師都說修不好的毛病，竟然被我們解決了。”吳驚香告訴記者。

如果用一個詞形容她的心路歷程，“苦樂交織”或許更加貼切。“回想整個科研過程，無論是每次和學生取得了小小進展，還是投稿后收到審稿人的好評，哪怕只是在上班路上思考課題進展，都讓我非常快樂、干勁滿滿。”吳驚香說。

但對吳驚香團隊來說，“闖關”遠未結束。去甲腎上腺素轉運體的底物結合和抑制機制包含很多內容，已發現的底物和抑制劑都有非常多的種類，機制各有差異。比如本研究關注的底物間碘芐胍是一種底物類似物，作為核藥，能診治多種神經內分泌腫瘤，如兒童“癌癥之王”——神經母細胞瘤，但其臨床常規應用還有諸多限制。已經解析的結構可以清晰地展示底物和抑制劑的結合口袋，用于后續基于結構的藥物設計，優化和研發新一代藥物。吳驚香表示，研發藥物以防治危害人類健康的疾病是藥學人研究的重心，未來還有很多問題需要研究解決。

值得一提的是，近期我國有另外三個科研團隊在去甲腎上腺素轉運體機制研究中相繼取得重要進展。“我們這些研究各有特點，相得益彰，從不同角度對去甲腎上腺素轉運體如何識別、轉運底物，以及其抑制機制進行闡述。”吳驚香期待著，希望未來能通過學界的共同努力，讓這項研究更加系統化，推動以去甲腎上腺素轉運體為靶標的藥物研發。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07810-5