癌癥耐藥的起源

　　在過去幾十年癌癥治療中，對腫瘤高特異性的靶向藥物對癌癥治療起到了非常重要的作用。目前， EGFR突變肺癌是一種常見的家族遺傳癌癥（白血病和惡性黑色素瘤也是家族遺傳癌癥，這些癌癥都基于在患者體內一些抑癌基因失活或突變而導致腫瘤的發生、發展）。所以，開發出有針對性的靶向藥物可以有效地控制這些遺傳癌癥。

　　在目前被科研人員開發出來的一些新型靶向治療藥物中，肺癌受益最大。這些藥物在臨床運用中，發現了部分腫瘤耐藥、對藥物產生抗性。這些靶向藥物能夠誘導、選擇出一些腫瘤細胞對藥物具有持久性的耐受機制。所以，腫瘤獲得對特異靶向藥物抗性這一現實給腫瘤靶向治療增加了困難，因為這些對藥物抗性的腫瘤細胞在藥物治療結束后數月或幾年內將重新形成更難以被治療的癌癥。

　　大約85%的肺癌患者為非小細胞肺癌（NSCLC），而在NSCLC中最常見且有針對性的靶向藥的就是靶向EGFR突變的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。所以對EGFR突變肺癌在臨床癌癥治療出現耐藥的機理研究顯得非常重要。

　　但一直以來關于癌癥如何獲得藥物耐受和腫瘤對靶向治療抗性的起源，科研工作者中存在著兩種不同說法。

　　一部分科研工作者推測，可能在腫瘤中本來就存在著一群對某些藥物耐受的癌細胞。在靶向藥物治療過程中，這些耐藥細胞會相對增多，從而腫瘤對靶向藥物產生抗性。另一部分研究人員認為，腫瘤中并沒有預先存在對特定藥物耐受的癌細胞，而是環境因素的誘導（藥物壓力等因素）、選擇使癌癥在壓力下的"進化"出對藥物的抗性。

　　關于這一癌癥耐藥起源的問題，最近有兩篇文章有助于解決這一爭論，最近分別發表在Nature Communications和Nature Medicine雜志上。作者都報道了關于肺癌在臨床藥物治療過程中，一些對藥物耐受的癌細胞群在藥物處理下都會獲得對藥物抗性；而其它對藥物不耐受的癌細胞，在各類藥物治療中，它們都有潛力獲得對藥物耐受的能力。所以說，癌癥出現耐藥的機理可以不完全依賴于腫瘤中存在耐藥的癌細胞群。而腫瘤中存在一部分非耐藥的癌細胞在藥物治療過程中具有一定的潛力"進化"出對一系列特異靶向藥物產生抗性。這兩篇文章具體都是在討論非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系PC9的表皮生長因子受體（EGFR）的突變（T790M）使得臨床癌癥治療中出現對EGFR酪氨酸激酶抑制劑產生抗性的具體機理。

　　1：Nature Comunications（2016）：非藥物耐受腫瘤細胞同樣具有對多種藥物產生耐藥的潛力

　　來自加州大學藥物化學系的Steven J. Altschuler在Nature Communications雜志發表了一篇文章。他們提到，在傳統腫瘤治療一直側重于消除迅速增長的癌細胞。但是越來越多的證據表明癌癥患者體內腫瘤存在一群癌細胞在藥物選擇壓力下，產生對藥物耐受后能繼續生存、增殖。一直以來，大家都懷疑癌癥對藥物耐受是由腫瘤中本來就存在對特異靶向藥物具有抗性癌細胞群，這些細胞在藥物壓力下能生長、增殖從而使得腫瘤獲得特定靶向藥物耐受。

　　但是，很多科研人員認為這不能解釋為什么同一腫瘤能對多種靶向藥物都產生抗性。

　　Steven J. Altschuler同他的小組采用大規模藥物篩選和全基因測序手段。他們發現對厄洛替尼產生抗性的細胞具有對多種靶向藥物耐受的能力。在不同的藥物壓力下，出現了多種藥物耐受，其中也包括在肺癌臨床治療中發現的多種藥物耐受一致的現象。

　　所以，他們提出腫瘤存在產生對多種藥物耐受的潛力，而不僅僅是存在一些對特定藥物耐受的癌細胞亞群。這可能是最可怕的結果，腫瘤可能在不同藥物壓力下，癌細胞可以通過一些分子機理從而獲得對更多藥物耐受。

　　2：Nature Medicine（2016）：腫瘤細胞進化出對EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐受。

　　來自波士頓哈佛醫學院的Jeffrey A Engelman帶領他們小組（Aaron N Hata第一作者）在Nature Medicine雜志上發表一篇文章，解釋了臨床治療中腫瘤如何進化獲得對EGFR抑制劑產生抗性。他們發現癌細胞存在兩種方式進化成表皮生長因子受體（EGFR）突變T790M,而獲得對EGFR抑制劑抗性：一種是通過癌細胞預先存在EGFR T790M陽性突變，然后經過藥物篩選而腫瘤獲得抗性；另一種是癌細胞最初為EGFR T790M突變為陰性，但存在癌細胞對抑制劑藥物耐受，這些細胞通過遺傳進化，進而腫瘤獲得藥物抗性。

　　科研人員還從對EGFR抑制劑藥物具有抗性的癌癥患者身上分離培養了腫瘤細胞，在這些癌細胞上重復出同樣的實驗結果。Jeffrey A Engelman課題組認為：耐藥癌細胞既可以是預先存在癌癥患者腫瘤中；也可能是在藥物治療過程中，從對藥物耐受的癌細胞群進化而來。

　　這些結果將預示著在癌癥控制和治療的方向，仍存在著巨大的挑戰！