百濟神州、和記黃埔醫藥等公布新藥臨床進展

　　3月29日-4月3日，2019年美國癌癥研究協會（AACR）年會在美國亞特蘭大舉行。根據公開信息，百濟神州、和記黃埔醫藥、基石藥業、亞盛醫藥、依生生物等國內創新藥公司紛紛亮相AACR年會，并公布了他們最新的藥物臨床研究進展。

　　百濟神州：替雷利珠單抗

　　4月1日，百濟神州在AACR年會上公布了其在研抗PD-1抗體替雷利珠單抗的1期長期研究數據（LTE）以及其結構與結合機理分析。替雷利珠單抗作為單藥治療晚期實體瘤患者的1期臨床試驗，正在澳大利亞、新西蘭、美國、中國臺灣和韓國開展。截至2018年10月27日，65位患者接受了超過12個月的替雷利珠單抗治療。

　　研究數據顯示，在中位隨訪時間為27.2個月時，LTE患者中的客觀緩解率（ORR）為68%；四位患者達到了完全緩解（CR），包括鱗狀上皮細胞癌、子宮內膜癌、膀胱癌、食管癌（每項各一例）。四位患者PD-L1均呈陽性。在PD-L1陽性和陰性腫瘤中均觀察到部分緩解（PR）和疾病穩定（SD）。LTE患者的中位緩解持續時間（DoR）為21.1個月。在給藥超過12個月的情況下，替雷利珠單抗總體耐受性良好。

　　在一項非臨床研究中，PD-1胞外結構域與替雷利珠單抗抗原結合片段（Fab）形成的復合物晶體結構得到解析以展現其分子結合機制，并且通過結構導向突變及表面等離子體共振研究來比較替雷利珠單抗較派姆單抗及納武單抗相比與PD-1的結合機制。替雷利珠單抗輕鏈可變結構域的三個互補決定區（CDR）及重鏈可變結構域的兩個CDR與PD-1廣泛相互作用。相比派姆單抗和納武單抗，替雷利珠單抗與野生型PD-1的解離速率分別放緩約100倍和50倍。

　　替雷利珠單抗同時展示了與派姆單抗及納武單抗較為不同的PD-1結合方位。其與PD-1結合表面較派姆單抗相比有部分重疊，但與納武單抗截然不同。相比這兩款抗PD-1抗體，PD-1中的Gln75、Thr76、Asp77、Arg86氨基酸被鑒定為與替雷利珠單抗結合中的關鍵表位，但這些表位的突變對派姆單抗和納武單抗與PD-1的結合作用影響甚微。研究表明，替雷利珠單抗特有的結合方位、獨特的結合表位，以及與PD-1之間的結合動力學，均區別于派姆單抗和納武單抗。

　　和記黃埔醫藥：沃利替尼

　　AACR期間，和記黃埔醫藥也傳來好消息。據悉，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授在Plenary Session（大會主會）口頭匯報了“沃利替尼治療MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌（PSC）及其他類型非小細胞肺癌（NSCLC）的研究結果”。沃利替尼（savolitinib）是由和記黃埔醫藥自主研發的高選擇性、強效、口服的MET受體酪氨酸激酶抑制劑。

　　這是一項在中國開展的開放標簽、單臂、多中心2期臨床試驗，旨在評估沃利替尼治療具有MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌或者其他類型非小細胞肺癌患者中的療效和安全性。經基因檢測確定為攜帶MET外顯子14跳變的患者每日一次口服沃利替尼600mg（體重≥50kg）或400mg（體重＜50kg）直至疾病進展。研究的主要終點為客觀緩解率（ORR）。

　　據悉，MET外顯子14跳變肺癌的治療一直存在困境，患者預后差、對現有的標準治療不敏感。由陸舜教授牽頭的這項多中心、單臂、開放性2期研究結果喜人，沃利替尼有望為MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌以及其他類型非小細胞肺癌帶來希望。

　　沃利替尼由和記黃埔醫藥設計發現，正在與阿斯利康針對多種實體瘤正在全球開展沃利替尼單藥和聯合療法的臨床試驗。其中包括沃利替尼與阿斯利康的奧希替尼（osimertinib）聯用，用于治療對EGFR靶向療法產生耐藥的非小細胞肺癌患者。

　　目前，EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）已被廣泛用于EGFR突變的NSCLC患者的治療，但是很多患者在使用EGFR-TKIs后會出現耐藥情況。而最新報道的臨床數據顯示，接受過第一代或第二代EGFR-TKI治療的46例患者，使用奧希替尼與沃利替尼聯合療法治療的客觀緩解率（ORR）為52％，24例部分緩解，中位反應持續時間（DOR）為7.1個月。接受過第三代EGFR-TKI治療的43例患者，使用奧希替尼與沃利替尼聯合療法治療后ORR為28％，12例部分緩解，中位數DOR為9.7個月。

　　再鼎醫藥：尼拉帕利

　　尼拉帕利是一種高效、選擇性的每日一次口服小分子PARP1/2抑制劑。該藥（Zejula）已于2017年3月在美國獲批，同年11月在歐洲獲批，用于對含鉑化療完全或部分緩解的復發性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的維持治療。基于在美國和歐洲的獲批，則樂已于2018年10月在中國香港獲批上市，用于對含鉑化療完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的鉑敏感復發性高級別漿液性的上皮卵巢癌患者的治療。

　　據悉，此次公布的這一研究由復旦大學附屬腫瘤醫院吳小華教授和張劍教授牽頭，聯合國內多家醫院進行。研究結果表明，尼拉帕利在中國卵巢癌患者人群中的藥代動力學特征與高加索人群基本相似。

　　尼拉帕利呈線性藥代動力學特征，即藥物暴露量隨藥物服用劑量增加而線性增大，這為臨床醫生估算藥物暴露量及調整藥物劑量提供了便利。

　　尼拉帕利的藥物半衰期相比同類多個PARP抑制劑更長，平均約36.4個小時，為患者一天只服藥一次提供了可能，有助于藥品上市后提高患者的依從性。

　　群體藥代動力學表明種族對尼拉帕利的藥代動力學特征影響甚微，而患者的基線體重可能是尼拉帕利的藥物暴露量的一個協變量。

　　在藥物安全性方面，尼拉帕利在中國卵巢癌患者的安全性與高加索人群相似，患者耐受性總體良好，不良反應可有效管控。

　　患者的基線體重可能是尼拉帕利的藥物暴露量的一個協變量，良好的藥代動力學性質為其更優的療效奠定了基礎，同時也會臨床醫生有效管控藥物不良反應提供了理論依據。

　　此外，為了進一步探索尼拉帕利在中國卵巢癌患者中的療效，目前復旦大學附屬腫瘤醫院吳小華教授牽頭，聯合國內多家醫院正在開展一項尼拉帕利用于鉑敏感復發（PSR）患者二線維持治療的3期臨床試驗。與此同時，中國醫學科學院腫瘤醫院吳令英教授牽頭，聯合國內多家醫院正在開展一項尼拉帕利用于鉑敏感患者一線維持治療的3期臨床試驗。

　　亞盛醫藥：九項研究進展

　　據悉，亞盛醫藥在AACR展示9項研究進展，包括：

　　標題：預測新型BCL-2/BCL-xL雙靶點抑制劑在實體腫瘤PDX試驗中的藥物敏感性

　　標題：MDM2抑制劑APG-115與CDK4/6抑制劑在低分化脂肪肉瘤PDX模型中的協同作用

　　標題：MDM2抑制劑APG-115在腫瘤微環境中激活P53及其與PD-1阻滯劑的協同作用與腫瘤細胞P53狀態無關

　　標題：BCL-2選擇性抑制劑APG-2575與BTK抑制劑在濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床前異種移植模型中的協同作用

　　標題：BCL-2選擇性抑制劑APG-2575和CDK9抑制劑在急性髓樣細胞白血病和 DLBCL臨床前腫瘤模型中的協同作用

　　標題：FAK阻斷劑通過抑制EGFR-ERK-Akt通路進而增強BTK抑制劑對食管鱗癌的抗腫瘤作用

　　標題：新型Bcl-2/Bcl-XL抑制劑APG-1252-12A在胃癌治療中的應用

　　標題：FAK抑制劑通過限制CCL5的釋放來減少調節性T細胞的腫瘤浸潤并提高 BRAFV600E突變結直腸癌的治療效果

　　標題：新型FAK/ALK/ROS1抑制劑APG-2449與奧希替尼（Osimertinib）在EGFR突變型NSCLC臨床前異種移植模型中的協同作用

　　AACR會議關注高質量腫瘤研究及創新的各個方面，是全球腫瘤研究的焦點，匯集腫瘤領域的最前沿的研究成果。醫藥觀瀾持續關注本屆AACR年會上的“中國聲音”，期待更多振奮人心的消息傳來。