研究人員使用雙藥夾擊力敵兒童腦癌

　　彌漫性中線膠質瘤（DMG）是一種致命的兒童實體瘤，每年都有數百名兒童深受其害。但是，近50年來相關研究進展寥寥，患者多只能依賴于放療緩解癥狀，然而絕大多數兒童皆在診斷后一年內死亡，治療效果差強人意，早日尋得有效的靶向藥已成為當務之急。

　　近日，美國斯坦福大學的研究人員將組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑panobinostat和蛋白酶體抑制劑marizomib組合用于DMG患者，取得了令人驚喜的效果。更意外的是，在雙藥夾擊下，DMG竟然出現了過往未曾被發現的代謝弱點，這使得多藥組合用藥治療DMG，讓DMG再無還手之力成為了可能！

　　DMG——一個突變搞出的天大麻煩

　　我們知道，組蛋白可進行翻譯后修飾（PTM），該過程與染色質重塑和基因表達息息相關。PTM受催化酶的控制，這些酶多數涉及賴氨酸殘基，皆位于組蛋白H3的氨基末端尾部，需經甲基化或乙酰化后方能發揮作用。

　　組蛋白H3.3特定位點的突變H3K27M所導致氨基酸的改變與DMG的發生密切相關，在DMG中廣泛表達，且可導致腫瘤顯著彌漫性生長，使其惡性程度比普通膠質瘤高了幾個層次。H3K27M突變可引起H3K27低甲基化，影響基因轉錄穩定性，導致甲基化的組蛋白H3K27me3含量降低，從而促進癌癥的發生與發展。此外，H3K27M還可與甲基轉移酶EZH2的相互作用，進而抑制多梳抑制復合物2（PRC2）的活性，導致H3K27me3含量的進一步降低。而且，PRC2功能異常是膠質瘤發生的重要原因之一。簡而言之，H3K27M突變降低了組蛋白的甲基化水平，強化了基因激活效應并抑制轉錄效應，同時抑制了PRC2功能，導致組蛋白功能紊亂。這就使得PTM功能被破壞，蛋白翻譯周期受阻，進而影響了細胞的分化，使功能紊亂的細胞處于“干細胞”狀態，最終引發了DMG。

　　DMG是由H3K27M突變搞出的一個大麻煩。首先，腦部腫瘤的治療要面臨的第一個大問題就是要找出能穿過血腦屏障的藥物，其次，有研究指出H3K27M突變所致的組蛋白低甲基化十分頑固，想要逆轉并非易事，最后，“干細胞”強大的生存與分化能力是必須解決的困難，這也是為什么相關藥物的研究一直踟躕不前。

　　雙管齊下，初現DMG代謝弱點

　　為了解決前面提出的三個問題，研究人員利用高通量測序篩選了9195種藥物，在19,936種單藥劑量反應中選擇了可以穿過血腦屏障的兩種藥物組合——panobinostat與marizomib。其中，panobinostat是一種HDAC抑制劑，能增加乙酰化的組蛋白和微管蛋白在DMG細胞中積累，引發細胞周期終止和細胞凋亡。既然組蛋白低甲基化難以逆轉，該藥就通過增加組蛋白的乙酰化重啟PTM進程，從而促進了抑癌基因的表達，同時改變了代謝性基因的表達狀態。

　　但是，panobinostat的毒副作用一直是該藥難以大劑量使用的重要原因，而小劑量使用成效又難以盡如人意，往往尚未治愈耐藥性就來報道了。所以，研究人員為該藥找了個“幫手”。marizomib是一種新型的廣譜蛋白酶體抑制劑，能不可逆的結合并抑制3種蛋白酶亞基，進而抑制了蛋白酶體活性。蛋白酶體活性受到抑制后，其相關受體蛋白的降解就會受到抑制，繼而影響下游信號通路，最終殺死DMG細胞。marizomib與panobinostat同時施用，就可以在panobinostat的有效范圍內給予DMG細胞最大的打擊。

　　marizomib與panobinostat治療DMG

　　進一步的研究發現，marizomib與panobinostat施用時，DMG細胞的代謝發生了翻天覆地的改變！用藥前，DMG細胞依賴高水平NAD+“作威作福”，用藥后細胞的NAD+含量顯著降低，使得腫瘤ATP來源明顯受阻。也就是說，這種組合用藥遏制了腫瘤的能量來源，研究人員指出，這種低能量狀態也是該組合用藥發揮最大效果的保障。換言之，DMG的能量代謝途徑有望成為提高組合用藥效率的最佳靶點！

　　該研究結果為DMG治療提供了實質步驟，隱藏的代謝弱點的發現也提示我們多管齊下或許是改善DMG預后的有效途徑，也給了其他膠質瘤的治療一個新的啟示，有望發展出一種更為準確高效的診療模式。但是一切仍需要更多時間對相應問題加以解決，我們靜候佳音。