研究人員試圖利用基因編輯療法攻克阿爾茨海默病

·“我相信，有一天我們將能夠以像手術那樣的精確度來改變致病基因。”

·“目前還沒有在大腦中使用任何CRISPR技術的臨床試驗，首先需要奠定研究基礎。”

當地時間11月16日，英國藥品和醫療保健產品監管局（MHRA）宣布授權CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy（exa-cel）有條件上市，用于治療鐮狀細胞病（SCD）和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）。當地時間12月8日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準其用于治療SCD。當地時間12月15日，歐洲藥品管理局（EMA）也批準其上市，用于治療SCD和TDT。

現在，研究人員希望使用CRISPR/Cas9基因編輯療法來治療阿爾茨海默病（AD）。當地時間12月11日，《自然》（Nature）雜志發表一篇題為《CRISPR基因編輯如何幫助治療阿爾茨海默癥》（How CRISPR gene editing could help treat Alzheimer’s）的文章，試圖探討利用CRISPR療法治療阿爾茨海默病的可能性。

“CRISPR療法可能是一種一勞永逸的治療方法，沒有其他藥物可以與之匹敵。”美國加州大學圣地亞哥分校（the University of California, San Diego）的神經科學家蘇博吉特·羅伊（Subhojit Roy）說，“在這些療法能夠用于治療如此復雜的疾病之前，還有很長的路要走。使用目前的技術，在大腦中剪切和粘貼基因非常困難。”

改變APOE4或PSEN1

據文章介紹，全球已有超過55萬人受到癡呆影響，預計到2050年這一數字將增加近兩倍。阿爾茨海默病是最常見的癡呆形式，它同時也是一種復雜的疾病。

“我們并不完全了解大腦是如何工作的，這使得理解和治療阿爾茨海默病等腦部疾病面臨巨大挑戰。”在英國愛丁堡大學（the University of Edinburgh）研究神經退行性疾病的泰拉·瓊斯（Tara Spires-Jones）說。

《自然》文章指出，阿爾茨海默病的大部分研究都是由淀粉樣蛋白假說驅動的，該假說認為阿爾茨海默病的主要致病因素是大腦中β淀粉樣蛋白積累，最終形成斑塊。淀粉樣斑塊觸發另一種稱為“tau”的腦蛋白聚集在一起，并在神經元內擴散。通常在這個過程中，記憶力減退等癥狀開始出現。tau蛋白越多，癥狀越嚴重。

治療阿爾茨海默病的抗體藥物Aducanumab 和 Lecanemab就靶向淀粉樣蛋白，臨床試驗顯示它們可以減緩某些人的認知能力下降。這兩種藥物都已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準，但對其安全性和有效性的擔憂仍然存在。

CRISPR基因編輯可以提供一種替代治療。基因編輯是一種新興的比較精確的能對生物體基因組特定目標基因進行修飾的一種基因工程技術。

與遲發性阿爾茨海默病相關的一個基因是載脂蛋白E（APOE），它編碼大腦中的脂質轉運蛋白，可能影響神經元對tau蛋白的攝取。具有APOE4 基因突變的人患阿爾茨海默病的風險最高，而具有APOE2 和APOE3 基因突變的人分別處于中度和低度風險。擁有一個APOE4 拷貝會使一個人患阿爾茨海默病的風險增加3倍，擁有兩個APOE4 拷貝會使該風險增加12 倍。

在2019年發表于《自然-醫學》（Nature Medicine）的一篇論文中，研究人員在一名女性身上發現了一種名為Christchurch 的罕見APOE 變體，她在生命早期具有遺傳傾向，但在70多歲之前沒有表現出任何癥狀。

美國格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes in San Francisco, California）的神經病理學家黃亞東和他的同事使用CRISPR系統將Christchurch基因突變改造成攜帶人類APOE4 的小鼠，然后讓這些小鼠進行雜交，產生具有一個或兩個拷貝的工程變體的后代。

在11月13日發表于《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）的一項研究中，研究小組發現，具有一個APOE4-Christchurch 變體拷貝的小鼠對阿爾茨海默病有部分保護作用，而具有兩個拷貝的小鼠沒有表現出預期的跡象。

“我們的研究表明，通過模仿Christchurch突變的有益影響，可以對APOE4 相關的阿爾茨海默病進行潛在的治療干預。”黃亞東說。

《自然》文章提到，基因編輯的另一個潛在靶點是一種叫做早老蛋白-1（PS1）的蛋白質，它對于參與β淀粉樣蛋白產生的酶（稱為γ-分泌酶）的制造至關重要。PSEN1（編碼PS1的基因）的突變增加了大腦中產生有毒的β淀粉樣蛋白 42的數量，并且與早發性阿爾茨海默病有關。

2022年發表在《分子治療-核酸》（Molecular Therapy Nucleic Acids）上的一項概念驗證研究中，科學家們使用CRISPR系統來切割并破壞人類細胞中PSEN1 基因的突變版本。該團隊能夠破壞培養細胞中一半的突變PSEN1基因，使PS1和β淀粉樣蛋白 42的數量整體減少。

“這種方法非常適合降低有毒蛋白質的水平，因為其中的基因突變參與有毒蛋白質的生產。”文章共同作者、在加拿大多倫多大學研究神經毒性機制的馬丁·英格爾森（Martin Ingelsson）說道。

該團隊現在正在嘗試使用一種稱為先導編輯的超精確基因編輯技術，該技術可以替換單個DNA堿基對。“我相信，有一天我們能夠以像手術那樣的精確度來改變致病基因。”英格爾森說。

安全性問題和成本高昂的挑戰

這些策略在早期研究中顯示出前景，但CRISPR基因編輯療法還有很長的路要走。與任何新療法一樣，必須解決安全問題。“基因編輯并不總是完美的。可能會有脫靶效應，包括健康基因突變或整個染色體受損。”瓊斯說。

羅伊對此表示贊同。他說，使用細胞和動物模型在CRISPR系統上進行實驗是一回事，但將阿爾茨海默病的基因編輯策略帶到臨床上則是另一回事。“目前還沒有在大腦中使用任何CRISPR技術的臨床試驗，首先需要奠定研究基礎。”

羅伊和他的同事們正在嘗試繼續進行研究。在使用 CRISPR 系統編輯阿爾茨海默病相關基因APP的動物研究成功之后，研究人員已獲得美國國立衛生研究院（NIH）的資助，將研究推進到臨床前階段，其中包括弄清楚哪種基因編輯系統最適合在人腦中使用。

羅伊表示，“希望有一天，神經科醫生在研究阿爾茨海默病患者時會開出一次性CRISPR注射劑，也許可以與其他基于抗體的療法相結合。”

此外，與其他基因療法一樣，高昂的治療成本可能會帶來進一步挑戰。加拿大多倫多大學（the University of Toronto）研究阿爾茨海默病蛋白質功能的杰羅德·施密特-烏爾姆斯（Gerold Schmitt-Ulms）說，“按照目前該領域的創新速度，變革性治療的出現只需要幾年的時間，屆時，最大的挑戰將是向大眾提供這些個性化且昂貴的治療方法。”

參考資料：https://www.nature.com/articles/d41586-023-03931-5