在數百萬年的人類進化過程中，與飲食相關的營養供應是影響人類生理的環境因素中的一個關鍵因素，人類進化過程中見證了與人類生理和病理適應相關的重大飲食變化。
然而，盡管對飲食與人類健康和疾病之間的聯系進行了廣泛的研究，但我們對循環系統中飲食來源的營養物質如何影響特定的人類生理和病理過程知之甚少。其主要原因是，食物的巨大多樣性和生物水平上飲食代謝的高度復雜性，導致破譯飲食與人類健康和疾病之間關聯的機制研究非常困難。
2023年11月，芝加哥大學陳靖教授、何川教授和圣裘德兒童研究醫院遲洪波教授作為共同通訊作者，在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity 的研究論文。
該研究表明， 飲食來源 （牛羊肉及乳制品） 的反式十八碳烯酸（TVA） 在體內直接促進CD8+T細胞功能和抗腫瘤免疫。 該研究還顯示，血液中循環反式十八碳烯酸（TVA） 水平較高的癌癥患者對免疫療法的反應更好，這表明它有潛力作為一種營養補充劑來幫助癌癥的臨床治療。
論文共同通訊作者陳靖教授表示，有許多研究試圖解讀飲食與人類健康之間的聯系，但由于人們吃的食物種類繁多，很難理解其中的潛在機制。但如果我們只關注食物中的營養物質及其代謝物，就能從中看到它們是如何影響生理和病理的。通過關注可以激活T細胞反應的營養物質，我們發現了一種通過激活重要的免疫途徑來增強抗腫瘤免疫的營養物質——反式十八碳烯酸（TVA）。
尋找能激活免疫細胞的營養物質
陳靖實驗室一直專注于了解血液中的代謝物、營養物質和其他分子如何影響癌癥的發展和對癌癥治療的反應。
在這項最新研究中，陳靖實驗室的兩位博士后范浩博士和夏思源（現為南方科技大學助理教授），從包括大約700種來自食物的已知代謝物的數據庫開始，構建了一個由235種來自營養物質的生物活性分子組成的“血液營養素”化合物庫。他們對這個新化合物庫進行了篩選，以了解它們通過激活CD8+ T細胞（負責殺死癌細胞或被病毒感染細胞）來影響抗腫瘤免疫的能力。
在人類和小鼠細胞中的篩選顯示，反式十八碳烯酸（TVA）對激活CD8+ T細胞何抗腫瘤免疫的表現最好。TVA是母乳中含量最多的反式脂肪酸，但人體不能自行產生，人體循環中的TVA主要來自食物（包括牛肉、羊肉，以及牛奶和黃油等乳制品）。
攝入的TVA只有大約20%被分解位其他副產物，其余的80%在血液中循環。這意味著它肯定還有別的功能，因此，研究團隊開始對其進一步深入研究。
研究團隊使用不同類型的腫瘤細胞和小鼠模型進行了一系列實驗。與對照組相比，給小鼠喂食富含TVA的食物，能夠顯著降低黑色素瘤和結腸癌細胞的腫瘤生長潛力。富含TVA的飲食還增強了CD8 + T細胞的腫瘤浸潤能力。
研究團隊還進行了一系列分子和基因分析，以揭示TVA是如何影響T細胞的。其中包括一種監測單鏈DNA轉錄的新技術——KAS-seq，該技術由該論文的共同通訊作者、芝加哥大學何川教授團隊于2020年開發。
陳靖實驗室與何川實驗室進一步發現， TVA使一種名為GPR43的細胞表面受體失活，該受體通常由腸道微生物群產生的短鏈脂肪酸所激活。而TVA抑制了這些短鏈脂肪酸，并激活了cAMP-PKA-CREB信號軸的細胞信號轉導過程，該過程涉及多種功能，包括細胞生長、存活和分化，從而增強CD8+ T細胞功能。而CD8 + T細胞特異性敲除GPR43受體的小鼠模型，缺乏改善的抗腫瘤能力。
最后，研究團隊還與芝加哥大學Justin Kline教授合作，分析了接受CAR-T細胞療法治療淋巴瘤患者的血液樣本。他們發現，TVA水平較高的患者往往比TVA水平較低的患者對治療的反應更好。對白血病細胞系的進一步測試顯示，TVA增強了免疫治療藥物殺死白血病細胞的能力。
關注營養，而非食物
這項研究表明，反式十八碳烯酸（TVA）可以作為一種膳食補充劑來幫助各種基于T細胞的癌癥治療，但陳靖教授強調——重要的是確定營養素本身的最佳量，而不是食物來源。
越來越多的證據表明，攝入過多的紅肉和奶制品對健康有害，例如，許多研究顯示大量食用紅肉與心血管疾病和糖尿病的風險增加有關；更多的乳制品攝入與更高的肝癌和女性乳腺癌風險相關。
因此，這篇Nature發表的研究不應該成為吃更多牛羊肉、奶制品的借口，相反，該研究提示我們，TVA可以營養補充劑可以用來促進T細胞活性。
陳靖教授表示，可能還有其他營養素也能發揮同樣的作用。 之前有研究顯示，植物中的其他脂肪酸也通過類似的受體發出信號，所以我們相信，植物中的營養物質很可能也能通過激活CREB通路來起到同樣的作用。
陳靖教授進一步指出，這項最新研究強調了“代謝組學”方法的前景，該方法可以理解飲食的組成部分如何影響我們的健康。團隊接下來希望建立一個全面的血液循環營養素化合物庫，以了解它們對免疫力和其他生物過程 （例如衰老） 的影響。
經過數百萬年的進化，只有幾百種來自食物的代謝物最終留在血液中循環，所以這意味著它們在生物學中可能具有一定的重要性，看到像TVA這樣的單一營養素對免疫細胞具有非常有針對性的作用機制，并在整個生物體水平上產生非常深刻的生理反應，我覺得這真的很神奇也很有趣。
論文鏈接：
https：//www.nature.com/articles/s41586-023-06749-3
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