在哺乳動物發育過程中，成熟單倍體配子的形成起始于原始生殖細胞（PGCs）的譜系發育。以小鼠為模型的研究表明，PGCs從胚胎期形成，歷經遷移至生殖嵴直至完成性別分化的整個過程中，始終維持著高度動態的表觀遺傳重編程狀態。這一特征性現象主要表現為全基因組范圍的DNA去甲基化、H3K9me2組蛋白修飾的顯著減少以及H3K27me3修飾的廣泛獲得。現有證據表明，這種大規模表觀遺傳重塑可能對維持PGCs的多能性潛能具有關鍵作用。
隨著性別分化完成，雌性生殖細胞在胚胎發育第13.5天（E13.5）開始有序進入減數分裂程序。至出生前，絕大多數雌性生殖細胞發育并停滯在第一次減數分裂前期的雙線期。這一復雜的發育進程涉及DNA復制、程序性DNA雙鏈斷裂的形成與修復、同源染色體聯會以及交叉互換等關鍵生物學事件，這些機制共同確保了遺傳物質的穩定傳遞和遺傳多樣性。值得注意的是，在減數分裂前期進展過程中，很可能伴隨著特定的表觀遺傳重編程事件，這些事件可能通過調控減數分裂相關基因的表達網絡來精確協調減數分裂進程。
7月12日，中國科學院動物研究所研究員王震波團隊與廣東省第二人民醫院生殖中心團隊合作，在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上，發表了題為Re-establishment of H3K9me2 eliminates the transcriptional inhibition of ST18 on meiotic genes and orchestrates female germ cell development的研究論文。
研究團隊通過免疫熒光染色技術系統分析了雌性生殖細胞在不同發育階段的組蛋白修飾動態變化，發現H3K9me2修飾在減數分裂進程中呈現顯著重建和持續累積的趨勢。研究人員進一步利用Cut&Tag-Seq技術對H3K9me2在全基因組的分布進行精確分析，證實其信號密度在減數分裂過程中逐步增強，提示該修飾可能參與調控減數分裂基因表達和減數分裂進程。
為探究H3K9me2重建的分子機制，研究團隊構建了生殖細胞EHMT1條件性敲除小鼠模型。結果顯示，EHMT1缺失導致雌性小鼠不育，其生殖細胞因減數分裂阻滯而大量凋亡。研究人員深入分析發現，EHMT1缺失小鼠的生殖細胞存在DNA雙鏈斷裂修復缺陷、轉錄組紊亂，且多個減數分裂關鍵基因表達顯著下調。同時，H3K9me2修飾的重建完全受阻。結合Cut&Tag-Seq與轉錄組聯合分析，研究人員鑒定出一組在EHMT1缺失條件下異常上調的轉錄抑制因子，包括ST18、ZNF462、KIF12和ETV6。通過雙熒光素酶報告基因實驗，研究團隊進一步證實ST18可直接結合并抑制部分減數分裂基因的轉錄，而H3K9me2的重建可有效解除ST18的抑制作用，從而確保減數分裂程序的正常進行。
該研究揭示了H3K9me2（EHMT1）-ST18-Meiotic genes調控軸在減數分裂基因表達中的重要作用，為深入理解女性生殖細胞發育障礙的分子機制提供了新的研究方向，并為相關生殖疾病的臨床干預策略提供了潛在靶點。
研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金和北京市自然科學基金的支持。
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