破曉已現，2018年國內CART產品陸續開啟產業化進程

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　　CAR-T產品海外成功上市，新技術價值得到認可

　　作為目前腫瘤療法中最具突破性的一種治療手段，CAR-T細胞療法臨床表現優異。雖然由于技術上的原因目前在副作用和適應癥上有一定限制、研發過程較為曲折。但憑借其顯著療效，FDA分別在2017年8月31日和10月18日快速批準了兩款CAR-T細胞產品上市，分別是諾華的Kymriah（治療r/r ALL，后拓展至DLBCL）和Kite Pharma（后被Gilead收購）的Yescarta（治療DLBCL、PMBCL）。CAR-T產品從申報上市到獲批歷時僅6個月左右，速度超乎想象。

　　▼諾華Kymriah：2017年8月31日FDA批準了諾華的CAR-T細胞產品Kymriah用于25歲以下青少年難治或復發急性淋巴細胞白血病（r/r ALL）。2018年5月2日，FDA通過了Kymriah的第二個應用癥，用于治療先前接受過兩次或以上的系統治療的復發或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者（DLBCL）。2018年8月，KymriahALL和DLBCL兩個適應癥同時在歐洲獲批上市。

　　▼Kite產品Yescarta：2017年10月18日，FDA批準Kite Pharma的CAR-T細胞產品Yescarta（axicabtagene ciloleucel， KTE-C19）上市，用于治療復發/難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者（DLBCL）。2018年8月，Yescarta用于治療復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和原發性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）兩個適應癥同時在歐洲獲批上市。

　　▼CAR-T細胞產品在血液瘤復發難治晚期病人身上展現了極其顯著的治療效果。以Kymriah（tisagenlecleucel， CTL019）為例，在復發難治急性淋巴細胞性白血病（ALL）病人身上客觀響應率高達95%，完全緩解率達到83%。Kite的Yescarta（KTE-019）在治療復發/難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者上客觀響應率達到72%，完全緩解率達到51%。

　　累積銷售過億美元，新療法療效獲認可商保有望逐步納入

　　▼CAR-T產品定價相對較高，研發和生產是主要壁壘。目前已上市的兩個CAR-T產品受制于研發和生產難度（自體使用，制備失敗率）定價較高，Kymriah和Yescarta定價分別為47.5萬美元和37.3萬美元。兩者在不同適應癥上使用劑量上略有差異。

　　▼雖然價格相對較高，但療效獲得認可、商保有望逐步納入。2018年4月8日，美國醫療保險與醫療服務中心（CMS）同意將CAR-T治療費用納入醫保B，通過醫療保險為某些殘障人士、晚期腎癌患者或65歲以上患者支付近80%的醫療費用，患者承擔20%左右的治療費用。CMS對于接受吉利德CAR-T治療的患者向醫院支付40萬美元、為接受諾華CAR-T治療支付50萬美元的醫療保險。中小型商業保險公司Optum等也存在對Kite旗下CAR-T產品Yescarta的報銷支持。2018年8月CMS公布了2019年的最終住院預期支付系統(IPPS)，其中包括CAR-T治療的報銷。自2018年10月1日起，CAR-T將歸類到MS-DRG 016——自體骨髓移植與CC/MCC或T細胞免疫療法，包括基本支付3.6萬美元和最大NTAP（新技術附加付款）18.65萬美元。諾華、Gilead甚至后續有望有產品獲批上市的Celgene（Juno）有望積極爭取更多保險對CAR-T產品的支持，我們認為依靠確切療效商業保險有望逐步接入。

　　重視平臺型技術的價值，長期適應癥有望擴展、市場空間大

　　n中國腫瘤發病率和死亡率不斷上升，腫瘤后期用藥市場剛需大。美國每十萬人中腫瘤新發病率呈現上升趨勢，從1973年的300/10萬人上升到2014年的450/10萬人左右，平均222人中就有一人新患癌癥。近10年隨著控制吸煙、推廣癌癥篩查和應用新型療法癌癥發病率和死亡率逐年下降。2014年癌癥總發病人數168.88萬人，死亡人數60.09萬人。中國的情況則不同，2011年我國新增癌癥病例約337萬例，比2010年增加28萬例；死亡人數約211萬。2011年癌癥總體發病率約200/10萬人左右。預計2015年中國癌癥發病人數達到429.2萬人、死亡人數281.4萬人。由于環境變差、人口老齡化加劇等原因，中國癌癥發病率和死亡率在近年來逐步攀升，腫瘤用藥特別是中后期用藥市場大。

　　n破曉已現，隨著技術逐步取得進展平臺型技術CAR-T有望攻克更多實體腫瘤。CAR-T細胞療法在血液瘤上展示了非同一般的效果，但目前面對實體瘤還需要克服實體瘤復雜腫瘤微環境、尋找更好的特異性腫瘤抗原、降低副作用等。值得欣喜的是，陸陸續續有許多科學突破在逐步發現，我們認為隨著技術進步有望攻克更多實體腫瘤。

　　？美國加利福利亞大學圣地亞哥分校的Goldrath教授與來自斯克里普斯的Pipkin教授合作發現驅動T細胞離開淋巴組織聚集在外周以及腫瘤組織中的關鍵—Runx3蛋白。在小鼠體內證明，增加這一基因的表達可以顯著增強過繼性T細胞在實體瘤中的聚集增強治療效果。該發現有望解決CAR-T細胞在實體腫瘤組織聚集難的問題。

　　？ 《Science Translational Medicine》刊登了一項利用CART-EGFRvIII細胞對10名難治性/復發性膠質母細胞瘤患者進行CAR-T治療的研究。結果表明，CART-EGFRvIII細胞具有可接受的安全性，能夠穿過血腦屏障浸入腫瘤并引發免疫響應，從而使得膠質母細胞瘤細胞中的EGFRvIII腫瘤抗原減少。

　　？日本山口大學Tamada教授開發新一代CAR-T，在常規CAR-T基礎上進行改造使其表達IL7和CCL19兩種趨化因子。在多種實體瘤小鼠模型中，全新CAR-T治療實體瘤的效果是目前常規CAR-T的至少4倍，對于常規CAR-T幾乎無效的實體瘤新一代CAR-T也能實現腫瘤的完全消除。全新一代CAR-T還解決了常規CAR-T治療后易復發的難題。

　　n多項人體臨床試驗正在逐步開展，對CAR-T細胞療法攻克更多腫瘤保持期待。隨著基礎研究陸續取得進展，多項針對CAR-T治療肝癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等實體腫瘤的臨床試驗正在開展，并且逐年增多。

　　整頓后步入正軌、海外技術助力，看好國內CAR-T細胞行業發展

　　n 《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》正式落地，國內細胞治療行業經歷整頓和規范2017年重入正軌。2017年12月22日，CFDA出臺《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》（試行）。《原則》第一次在國內權威定義按照藥品管理規范研發的細胞治療產品，對細胞產品的制備工藝提出高要求，對行業整體態度積極、推進CAR-T產品作為臨床急需新藥在我國盡早上市，包括“可接受非注冊試驗數據”、“臨床試驗分為早期臨床試驗和確證性臨床試驗兩部分即可”等鼓勵性條款。我們認為，CAR-T細胞產品經歷整頓和規范2017年重入正軌，《原則》導向療效過硬、制備工藝準備充分的研發型企業。

　　n 海外成熟產品技術引入國內，助力CAR-T細胞國產化。2016年起國內醫藥巨頭陸續通過和海外成熟CAR-T產品公司合作，將CAR-T產品引入國內。2016年4月，藥明康德宣布和Juno Therapeutics在上海成立合資公司藥明巨諾，共同開展CAR-T和TCR療法的研發和生產；2018年6月，上海藥明巨諾及其關聯公司上海明聚生物的CAR-T產品JWCAR029的IND申請獲得CFDA批準。2017年1月，復星醫藥宣布通過旗下全資子公司成立中外合營企業，在中國引進Kite Pharma的CAR-T治療產品KTE-C19等；2018年5月該產品已申報臨床。2018年9月，諾華與西比曼生物科技集團（CBMG）宣布達成戰略許可和合作協議，為中國患者生產制造CAR-T細胞治療藥物。至此，海外CAR-T細胞療法最成熟、進度最快的三家企業產品即將全部進入中國。此外，安科生物和德國Miltenyi 默天旎生物技術合作引入全自動化CAR-T細胞制備工廠。

　　n CAR-T細胞產品陸續獲批臨床，2018年揭開產業化元年。截止2018年8月底CDE已受理的CAR-T細胞產品臨床申請共有24個產品，靶點以CD19為主，其他也包括BCMA。預計國內主要從技術較為成熟的CD19 CAR-T治療難治或復發急性淋巴細胞白血病（r/r ALL）切入，與諾華的產品Kymriah相似。申報企業包括南京傳奇、上海優卡迪生物、上海明聚生物、博生吉安科、科濟生物、上海恒潤達生生物、銀河生物等多家企業。目前南京傳奇、上海明聚生物等多家企業已陸續獲批進入臨床，我們認為2018年國內產業化陸續開啟。

　　仍有問題需克服、任重道遠，期待技術發展推動CAR-T細胞產品進一步成熟

　　n 雖然CAR-T細胞治療已有產品成功上市，但仍存在諸多需要克服的難點。

　　1、CAR-T細胞療法在血液瘤上展示了非同一般的效果，但目前面對實體瘤還需要克服實體瘤復雜腫瘤微環境、尋找更好的特異性腫瘤抗原、降低副作用等。值得欣喜的是，陸陸續續有許多科學突破在逐步發現，我們認為隨著技術進步有望攻克更多實體腫瘤。

　　2、目前的技術工藝只能實現單人單次制備、無法規模化，造成CAR-T細胞價格較高、運輸半徑受限、固定資產投入大等問題。隨著基因編輯技術的進展，未來通用型CAR-T產品或有望推出，大幅降低CAR-T產品的診療成本。

　　3、CAR-T細胞產品治療血液癌的效果已毋庸置疑，但由于副作用問題，治療前預處理較復雜、仍有部分患者出現死亡。因此，如何降低副作用、提高治療的靶向精確性仍是臨床應用需要解決的問題。

　　隨著《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》正式落地，海外CAR-T產品上市逐步臨床應用，2018年將是國內CAR-T產品陸續開啟產業化進程的一年，國內多個產品多個產品連續獲批臨床，

　　南京傳奇生物的CAR-T 療法獲得國內首個按藥物申報的臨床批件。截至2018年5月，另有13 家企業的19個CAR-T 項目臨床申請獲得CDE 受理。預計未來3-5 年，國產CAR-T 產品將陸續上市。