磁鐵遙控腦細胞？青年華人學者余逸超在《先進科學》發文

　　小小的磁力，能用來精準控制腦中的細胞？

　　這種新技術也許不再是天方夜譚。倫敦大學學院的科學家實現利用磁場和微觀的磁性粒子，遠程激活大鼠腦中的星形膠質細胞。這一發現很有可能開發一類非侵入性療法，用于治療神經系統疾病。

　　倫敦大學學院的華人學者余逸超近日以第一作者身份，在Advanced Science（《先進科學》）上發表論文，該期刊最新影響因子為16.806。

　　本研究的通訊作者、倫敦大學學院高級生物醫學成像中心主任Mark Lythgoe教授評價稱，與現有方法相比，這項“磁力刺激（magnetomechanical stimulation）”的技術利用了星形膠質細胞對機械力的顯著敏感性，既不需要進行基因改造，也不需要植入設備，具有很高的臨床前景。

磁力“遙控”腦細胞意象圖 圖片來源：Advanced Science

　　尋找操控大腦細胞的新技術

　　通常來說，傳統化學藥物是全身給藥且作用緩慢，也不能實現對腦部快速和精確的控制。那么，有沒有一種方式能實現對特定細胞的“百發百中，指哪打哪”？

　　光遺傳學的概念似乎能實現這樣的效果。余逸超談起初識光遺傳學時的興奮，他看到研究人員通過激光控制小鼠運動腦區，“視覺沖擊太大了！不打光，小鼠正常隨機跑；打光，小鼠繞圈規律跑。”

　　這項技術融合了光學和遺傳學的技術，能精準控制特定細胞在空間與時間上的活動。2010年光遺傳學被Nature Methods選為年度方法，同年被Science認為是近十年來的突破之一。

　　然而，余逸超和許多神經科學研究者認為，光遺傳學通常需要將光纖植入大腦，具有高度侵入性。另外，光遺傳學和化學遺傳學都需要引入外源蛋白，這增加了通過醫療審查機構審批的難度。因此，技術和倫理上的復雜性對這些方法的臨床應用造成了阻礙。

　　余逸超就想，如果能研發一種和光遺傳學有同樣特定性效果，但不侵入大腦，不造成基因修飾的新技術該有多好。

　　于是，他把眼光投向星形膠質細胞，星形膠質細胞是中樞神經系統 (CNS) 中主要的膠質細胞類型，聯系了神經系統中的各個部分，并在大腦防御疾病和損傷方面發揮關鍵作用。由于它們廣泛參與中樞神經系統功能，星形膠質細胞與許多神經系統疾病有關，包括神經退行性疾病、癲癇、中風和抑郁癥等。

　　同時，這種細胞本身對機械力非常敏感，不需要改變任何基因就能直接控制其活動。而磁力的來源——氧化鐵顆粒，已經在臨床應用至少二十年，具有很好的安全性。

　　二者的結合，也許未來能碰撞出不用開顱手術，不用基因修飾，直接作用于特定腦區的新技術。這種靈光乍現的好點子，可行性究竟有多高呢？

　　靈光乍現，可行嗎？

　　為檢測上述思路是否可行，余逸超和同事們首先在活體外培養星形膠質細胞。

　　研究人員首先研究了星形膠質細胞的磁力反應閾值，發現觸發星形膠質細胞的鈣離子和 ATP 信號傳導所需的最小應力為 0.32 Pa。

　　為了讓氧化鐵顆粒與星形膠質細胞產生一對一的磁力關系，研究人員通過特定化學反應將一種能識別星形膠質細胞表面特定抗原（特異性膜蛋白谷氨酸-天冬氨酸轉運蛋白）的抗體附著在了氧化鐵顆粒上，從而導向它們優先綁定于星形膠質細胞的細胞膜。

　　接下來，氧化鐵顆粒的尺寸成為關鍵問題。

　　氧化鐵顆粒的大小在很大程度決定了磁力大小：顆粒的體積越大，相同磁場所能施加的磁力也越大。但在腦組織的活體環境中，氧化鐵顆粒的尺寸越大，把它送到目的地并使其有合理分布的難度就越大。

　　這樣一來，就需要在這兩者之間找到一種平衡。

　　余逸超評估了四種類型的氧化鐵顆粒，其標稱尺寸范圍從 100 nm 到超過 10 μm，獲得每種類型的圖像和磁化曲線。當星形膠質細胞受到刺激時，它們會釋放三磷酸腺苷（ATP）信號分子，并且細胞內的鈣離子濃度會顯著升高。通過測量培養液中ATP的濃度，以及運用對鈣離子濃度敏感的熒光色素，研究人員能有效地判斷星形膠質細胞是否被激活。

　　余逸超回憶起，通過改變實驗中不同變量——特別是氧化鐵顆粒的濃度——他發現一種500nm的氧化鐵顆粒在超過一定濃度時，可以被用來有效地刺激星形膠質細胞。余逸超說，第一次在設備中觀察到用這種氧化鐵顆粒造成ATP濃度和細胞內的鈣離子濃度顯著上升時非常興奮，因為這意味著實驗突破的關鍵節點已經到來。

　　在粒子評估和選擇之后，余逸超轉向體內星形膠質細胞磁力反應的可行性研究。研究人員運用了兩種磁性裝置來對嚙齒動物大腦施加磁場，包括一個特別設計的永磁體裝置和一個磁共振成像儀的邊緣磁場。

　　利用磁共振成像和免疫組織學技術，研究者首先確認了被注射進大鼠腦中的氧化鐵顆粒被送達了目標腦區，能夠有選擇性地附著在星形膠質細胞上，并能滯留至少一星期。

　　接下來，研究人員展示了當強磁體被置于頭部附近時，產生在氧化鐵顆粒上的機械力能成功刺激星形膠質細胞，使其釋放ATP信號分子，并影響目標腦區神經網絡的活動，造成生理指標的變化。

　　這項“磁力刺激”的新技術巧妙避開了外來設備和基因，利用外部磁場和附著在星形膠質細胞上微型磁性顆粒來實現對這類細胞的遠程控制。因為星形膠質細胞在不同的腦區發揮著不同的作用，余逸超的設想是，未來也許能利用這項技術來控制特定的神經系統功能，甚至逆轉某些功能障礙。比如，目前已經有動物模型中的實驗指出，來源于星形膠質細胞的ATP信號具有非常強烈的抗抑郁作用。

　　對于下一階段的研究，余逸超介紹他和合作伙伴們將探索如何不開顱就能把氧化鐵顆粒送到目標腦區，以最大程度地減少這一技術的侵入性。他們設想的施行方式有點像輸液：首先使用常用的靜脈注射方法將氧化鐵顆粒送入血液循環，在它們通過心臟進入腦循環后，研究人員將運用特定技術暫時性地打開目標腦區的血腦屏障，使得進入那一腦區的氧化鐵顆粒可以穿過腦血管與星形膠質細胞結合，從而容許“磁力刺激”技術對其實現控制。

　　盡管具有很高的臨床前景，余逸超認為這項研究目前仍在非常初步的階段。將氧化鐵送入特定腦區后，對星形膠質細胞有效作用期是多久？除了抗抑郁外，這種方法還可能適用于哪些疾病？這些都是未來研究中有待發現的。

　　實驗室也是“游樂場”

　　余逸超出生于青海省西寧市，在浙江省嘉興市長大，高中前往英國接受教育。

　　在劍橋大學就讀本科期間，余逸超對神經科學，以及醫療成像技術的興趣與日俱增。2009年本科畢業后，他決定前往以神經科學著稱的倫敦大學學院深造。目前，余逸超在倫敦大學學院高級生物醫學成像中心 (CABI)擔任研究員。

　　這是世界上最先進的生物醫學成像研究中心之一，其創始人和主任正是余逸超的博士導師Mark Lythgoe，他也是本次論文的通訊作者。Mark如此形容成像中心：“對于熱愛成像的人來說，這是一個游樂場。”

　　在這座“游樂場”中，導師Mark Lythgoe傾向于非傳統和風險更大的項目，這也鼓勵著余逸超探索靈感的可行性。余逸超的博士研究方向原本是磁共振成像，正是在導師的幫助和鼓勵下，將控制腦細胞的新技術引入研究。

　　這種開放的、交叉學科的思維方式得益于科學與藝術的結合。余逸超在學生階段熱衷于戲劇創作，一直以編劇和制作人的身份活躍在戲劇社團中，產出了多部原創劇作。

　　“做戲劇和做科研其實有很多共通之處：兩者都需要有一個好的點子作為起點，而將點子轉化為現實的過程都需要大量反復的思考和實踐。”在科研設計中，從靈光乍現的構思，到實驗的突破，以及落地到臨床使用的療法，這是一個非常漫長的過程。他也坦言，有些實驗對時間和精力投入的要求非常大，有時連著一兩個月，每天都要在實驗室十幾個小時。

　　對余逸超而言，未來的迷人之處可能正在于未知。科研之路常常是不可預料的，很難說到底能走到哪，但對解決問題的興趣總能產生源源不斷的力量和恒心，幫助科研人員度過難關。