程功揭示登革病毒傳播關鍵因素提出抗登革熱阻斷策略

　　登革熱是目前世界上傳播流行最為廣泛的病毒性傳染病之一。登革病毒由蚊蟲攜帶并且傳播給人。目前，全世界范圍內已有100多個國家及地區出現登革熱的感染流行。據世界衛生組織（WHO）估計，全世界大約由25億人生活在受登革熱感染威脅的區域，每年有3.9億人被登革病毒感染或重復感染，有50-100萬人入院治療。登革熱已經成為世界上第一大蟲媒病毒性傳染病。近20年來，登革熱在全球范圍內的流行趨勢加劇，已經成為一個世界性的公共衛生難題。埃及伊蚊及白紋伊蚊是登革病毒在自然界傳播的首要媒介。這類蚊蟲在熱帶及亞熱帶地區廣泛分布，但是登革熱流行趨勢與蚊蟲分布不完全一致，登革熱的流行存在明顯人群及地域性差異。鑒定影響登革病毒傳播的關鍵因素是本領域尚待回答的關鍵科學問題。

　　2019年9月16日，清華大學醫學院程功教授團隊在Nature Microbiology 以長文(Article)形式發表題為"Host serumiron modulates dengue virus acquisition by mosquitoes"的研究論文，該研究首次發現人體血清鐵含量是調控蚊蟲傳播登革病毒的關鍵因素，并首次提出基于補鐵的抗登革熱傳播阻斷策略。

　　另外，2019年3月22日，清華大學醫學院程功課題組聯合北京師范大學田懷玉課題組于Nature Communications發表題為“Aedes mosquitoes acquire and transmit Zikavirus by breeding in contaminated aquatic environments” 的研究論文，該研究首次發現了埃及伊蚊 (Aedes aegypti) 及白紋伊蚊 (Aedesalbopictus) 在病毒污染水體中孵化可直接感染寨卡病毒，并利用動物模型驗證了孵化成蚊可有效傳播病毒。提出了蚊媒感染寨卡病毒的新途徑，為寨卡病毒的防控提供了新的思路；

　　2018年12月27日，清華大學醫學院程功課題組在微生物領域頂級期刊Cell Host & Microbe 在線發表了題為“A Gut Commensal Bacterium Promotes Mosquito Permissiveness to Arboviruses”的研究論文，該論文將在2019年1月份正式見刊發表。該研究首次鑒定出一種蚊蟲腸道共生菌粘質沙雷氏菌（Serratia marcescens）可通過分泌增效因子蛋白SmEnhancin決定蚊蟲對病毒的易感性，最終調控蚊蟲傳播病毒的能力；

　　2018年3月5日，Nature Immunology 在線發表了中科院昆明動物研究所的賴仞研究員、齊曉朋研究員和清華大學的程功研究員為文章的共同通訊作者，在埃及伊蚊吸血策略及其免疫抑制毒素促進寨卡病毒傳播機制研究方面的最新成果。原文標題為“Salivary factor LTRIN from Aedes aegypti facilitates Zika virus transmission by interfering with the lymphotoxin-β receptor”。

　　蚊蟲可以通過吸血從感染宿主體內獲取病毒。在蚊蟲吸血后的數天內，感染者的血液被快速消化。與此同時，血液內的病毒感染蚊蟲腸道腸道上皮細胞，擴散進入蚊蟲體腔，使蚊蟲具備傳播病毒能力。以上兩個過程在時間上高度重合，于是我們推測宿主血液因子或血液代謝產物可調控病毒在蚊蟲體內感染過程，最終決定蚊蟲攜帶并傳播病毒的媒介效能。通過一系列篩選，我們首次發現宿主血清中鐵離子含量與蚊蟲吸血獲取病毒的能力高度負相關，首次證明血清鐵離子濃度是阻抑蚊蟲獲取病毒感染的關鍵負調控因素。進一步研究結果顯示，血清中鐵離子進入蚊蟲腸道后，可被腸道細胞的鐵代謝系統直接利用，抑制細胞內的抗氧化酶基因表達，導致蚊蟲腸道中活性氧 (ROS) 水平大幅提高，最終阻抑病毒在蚊蟲體內的感染擴增 (圖1)。

圖1. 宿主血清鐵離子通過抑制腸道細胞內的抗氧化酶基因表達，提高蚊蟲腸道中活性氧水平，阻抑登革病毒在蚊蟲體內的感染

　　鐵缺乏癥是一個在自然界中廣泛存在的營養學難題。根據WHO的報道，鐵缺乏癥在非洲、南美洲、東南亞等地區廣泛分布。通過比較可以發現，鐵缺乏癥分布的區域與登革熱流行的區域高度重合，因此我們推測人群的缺鐵狀態與登革病毒的流行具有密切關系。在隨后研究中，我們發現宿主的低鐵狀態可以促進蚊蟲在吸血過程中感染病毒，向低鐵宿主體內補鐵可以阻斷病毒傳播。說明向登革病毒疫區的人群中普遍補鐵是切斷登革病毒在自然界中傳播的有效手段，將為登革病毒防治提供全新的防控思路和策略 (圖2)。

圖2. 向宿主體內補鐵可以阻斷蚊蟲攜帶并傳播登革病毒

　　清華大學醫學院程功教授為本論文通訊作者，朱毅斌博士為第一作者。來自美國康涅狄格大學醫學院的王朋華教授、中國疾控中心傳染病所的劉起勇教授、中國人民解放軍聯勤保障部隊第920醫院感染病科的邊中啟教授、泰國先皇技術學院的ItsanunWiwatanaratanabutr教授、以及清華大學校醫院的武天石為本論文合作者。該項目獲得國家杰出青年科學基金、基金委重點項目、科技部重點研發專項、英國皇家醫學會牛頓高級學者項目、深圳市三名工程及清華大學-北京大學生命聯合中心聯合資助。

　　通訊作者介紹

　　程功教授，清華大學醫學院基礎醫學系。程功教授主要致力于蚊媒病毒感染機制與抗病毒免疫研究，從分子層面闡明多種重要蚊媒病毒感染傳播的分子機制及宿主免疫保護機制，為重要蚊媒病毒的防治提供生物學基礎。

　　程功教授以通訊作者 (含共同)或第一作者在Nature (2017)、Cell (2010)、Cell Host & Microbe (2019)、Nature Microbiology (2016a, 2016b, 2017, 2019)、Nature Immunology (2018)、Nature Communications (2017, 2019)、PLoS Pathogens (2014a,2014b, 2015), Trends in Parasitology (2016) 等國際著名期刊發表論文及特邀綜述，首次闡明寨卡病毒暴發機制、提出針對蚊媒病毒傳染病的新型傳播阻斷策略，獲得7項國家發明ZL。程功教授曾獲得國家杰出青年科學基金、國家自然基金委優秀青年科學基金、國家自然基金委重點項目、英國皇家醫學會“牛頓高級學者”、第十一屆談家楨生命科學創新獎、第三屆樹蘭醫學青年獎、第二屆中源協和生命醫學創新突破獎、第十二屆藥明康德生命化學研究獎、科技部/蓋茨基金會“Grand Challenge青年科學家”等獎勵榮譽。

　　參考信息：

　　https://www.nature.com/articles/s41564-019-0555-x