突破實體瘤：基于干細胞樣T細胞CART實體瘤治療潛力

CAR-T細胞療法（嵌合抗原受體T細胞療法）是一種創新的癌癥免疫療法，它將合成受體結合到T細胞中，用同源靶向配體識別和殺死腫瘤細胞。自美國FDA首次批準CD19靶向的CAR-T細胞療法以來，CAR-T細胞療法在B細胞淋巴瘤患者中表現出了前所未有的治療效果。

目前，FDA已批準了5款CAR-T細胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液瘤，但在更主要的癌癥類型實體瘤中，CAR-T細胞療法效果有限。這與CAR-T細胞擴增不良、持久性不佳以及T細胞耗竭等多種因素有關。

近日，澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發表了題為：TSTEM-like CAR-T cells exhibit improved persistence and tumor control compared with conventional CAR-T cells in preclinical models 的研究論文。

該研究開發了一種基于干細胞樣T細胞（TSTEM）的新型CAR-T細胞療法，相較于基于傳統T細胞的CAR-T細胞，TSTEM CAR-T細胞擴增能力更強，并在臨床前研究中證明其對實體瘤有效。這也是CAR-T細胞療法在實體瘤治療中的重要突破。

接受記憶T細胞富集的CAR -T細胞治療的癌癥患者，由于CAR-T細胞的擴增和持久性，表現出更好的癌癥控制效果。人記憶T細胞包括干細胞樣CD8+記憶T細胞祖細胞，可以成為功能性的干細胞樣T細胞（TSTEM）或功能障礙的耗竭前體T細胞（TPEX）。

研究團隊在一項CAR-T細胞治療1期臨床試驗（NCT03851146）中證明，干細胞樣T細胞（TSTEM）在輸注的CAR-T細胞中含量較低，輸注的CAR-T細胞在患者體內表現出較差的持久性。

為了解決這一問題，研究團隊開發了一種生產方案，以快速生成干細胞樣T細胞（TSTEM），可在短短6天內生成功能完善的TSTEM CAR-T細胞，而不是標準的14天，這為未來更經濟、高效的CAR-T細胞治療打開了大門。

與傳統CAR-T相比，TSTEM CAR-T細胞增殖能力更強，細胞因子分泌也有所增加。這些反應依賴于在TSTEM CAR-T細胞生成過程中CD4+T細胞的存在。

在多個臨床前動物模型中，過繼移植TSTEM CAR-T細胞可以更好地控制小鼠腫瘤生長，以及抵抗腫瘤復發。這些更有利的結果與TSTEM CAR-T細胞持久性的增加和記憶T細胞庫的增加有關。

最后，研究團隊還將TSTEM CAR-T細胞和抗PD-1單抗（Nivolumab）聯用，在小鼠腫瘤模型中根除了體內腫瘤，這與增加的腫瘤浸潤CD8+CAR+T細胞產生干擾素-γ有關。

總的來說，該研究開發的CAR-T細胞方案產生了具有增強治療效果的TSTEM CAR-T細胞，增加了CAR-T細胞的擴增能力和在體內的持久性，在多種實體瘤小鼠模型中具有更好的治療效果，而在與抗PD-1單抗連用時，能夠完全清除小鼠體內已存在的實體瘤。

研究團隊表示，接下來的目標是進一證明TSTEM CAR-T細胞的安全性，證明安全性后，研究團隊將使用TSTEM CAR-T細胞治療耐藥性兒童白血病，以及骨肉瘤、神經母細胞瘤等兒童實體瘤。