終極盤點：史上最詳盡的腫瘤免疫療法大全

　　癌癥的免疫治療研究始于1980年代，到1990年代，James Allison發現了免疫系統的自然抑制機制，他的發現為后面百時美施貴寶的Yervoy（ipilimumab）成功開發并上市鋪平了道路。2011年，Yervoy獲得FDA批準用于黑色素瘤，隨后該巨頭的有一個免疫治療藥物Opdivo（nivolumab）也成功獲得了批準。瑞士信貸預測，這兩個藥物到2020年的銷售額總和將達到85億美元，是該公司2014年中收入159億美元的一半還要多。這個新生領域已經開始起飛。

表1：近期獲FDA批準的腫瘤免疫藥物

檢查點抑制劑

　　檢查點抑制劑無疑是個很好的方向，這類藥物可以增強免疫系統對抗癌癥的能力，比起傳統的化療來作用更為直接。百時美施貴寶的成功激發了大公司繼續在這個領域砸錢的信心。

　　目前，默沙東正在積極準備它的競爭產品Keytruda（pembrolizumab）的上市審批。阿斯利康則在拒絕了輝瑞的巨額收購后，大膽聲稱，該公司的未來價值就體現在其腫瘤免疫治療產品線上。福布斯的Matthew Herper在去年底撰文稱，當年獲批的兩個PD-1抑制劑類藥物——百時美施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda是該年度最重要的上市新藥。

表2：涉及檢查點抑制劑藥物的部分交易

癌癥疫苗

　　不過，免疫療法并不永遠意味著成功。2010年獲得FDA批準的前列癌治療疫苗Provenge曾被譽為史上第一個免疫治療藥物，但因為療效有限、營銷不當和更好的競爭產品的出現而失敗。開發該疫苗的Dendreon在宣告破產后，前不久被Valeant制藥以4.95億美元的價格買下。

　　當然，并不是所有的癌癥疫苗都前途暗淡。諾華公司獲得突破性療法的白血病治療疫苗CTL019就是一個例子。與Provenge不同，CTL019對患者的T細胞進行基因修飾，靶向于導致急性淋巴細胞白血病的細胞CD19標志物。在早期研究中，這一技術使得22名患者中19名出現了完全緩解。

　　隨著新一代腫瘤免疫藥物的出現，分析師估計癌癥疫苗領域的發展會趨緩，但還是有可能出現一些令人興奮的新產品。

表3：涉及癌癥疫苗的部分交易

T細胞療法

　　在去年的美國血液病學會（American Society of Hematology，ASH）年會上，CAR-T療法出盡了風頭，之后，大量的金錢涌入這一領域。會議后不久的12月19日，Bellicum和Juno同時在美國納斯達克上市上市。另一家專注于CAR-T的法國公司Cellectis，原本在紐約泛歐交易所創業板（NYSE Alternext），現在也宣布計劃在納斯達克（Nasdaq）二次上市，融資1.15億美元。

表4：納斯達克上市的3家T細胞療法療法公司

　　新穎的療法、小型專一的初創公司，無疑點燃了投資者的熱情。2015年，CAR-T療法很可能將成為投資界最熱的主題之一，相關的公司也將成為吹捧的對象。

表5：涉及T細胞療法的部分交易

　　不過，在投資熱潮中，這些小公司也面臨著被過高估值的風險。因為它們還很“虛弱”，任何負面信息比如新的安全性方面的數據，都會打壓他們的股價。而且，例如Kite公司甚至還沒有從學術機構獲得過一個CAR-T的獨家授權，況且因為交易狂潮將這些公司的股價推到一個高不可攀的高度，若Kite要購買授權的話，費用不可能便宜。

　　CAR-T技術背后的知識產權也是個問題。CAR-T療法的開發已經進行幾十年，期間學術機構之間相互分享了大多數的工作，但現在，隨著最近的商業化的推進，知識產權的爭端就擺上了議程。4月6日，Juno和諾華終于就長期的ZL紛爭達成和解。諾華和其合作伙伴賓夕法尼亞將支付1225億美元以及未來的里程金和銷售提成給Juno和St. Jude兒童醫院，以獲得CAR-T產品的開發和銷售權。

　　費用也是阻礙CAR-T療法臨床應用的障礙。定制自體細胞療法藥物的價格可能會高達幾十萬美元。所以，目前臨床研究的患者數量非常有限。此外，還有安全性的問題，包括神經毒性和細胞因子釋放綜合征，也稱為細胞因子風暴。

　　不過，雖然有一系列的問題，現實情況應該是，盡管相關產品都還遠未推向市場，還處在研究階段，但是CAR-T相關交易將繼續流行，專注于CAR-T療法的小公司并仍舊是投資人熱烈追捧的對象。

表6：其他一些腫瘤免疫相關交易

投資熱潮

　　押注腫瘤免疫領域的投資公司Deerfield Management的管理合伙人James E. Flynn表示，越來越多的制藥公司正在對生物學和生物系統學進行深入研究，并將這些知識轉化為用于治療各種嚴重疾病的藥物。

　　雖然一些制藥行業的巨頭也在腫瘤免疫治療領域有著研發項目，其中包括：百時美施貴寶、默沙東、羅氏、阿斯利康和諾華，但這些公司都太大了，以至于它們在免疫治療上投資被其他業務稀釋了，所以投資者更愿意下注在業務單一的小型公司上。

　　TPG Capital的創始人Bonderman先生，是Kite的第四大股東和董事，個人持有Kite公司超過6%的股份。現在，他的這塊資產的價值已經飆升至1.45億美元。

　　另一名Kite的早期投資者，Paloma Partners Management的創始人，曾經的對沖基金管理人DonaldSussman，所持的Kite股份價值大約為1億美元。

　　喬治?索羅斯旗下的索羅斯基金管理公司是Kite Pharma第11大股東。去年夏天該公司以每股低于30美元的價格購買了Kite大約1.7%的股份。

　　Kite的董事長兼CEO Belldegrun稱，邁克爾?米爾肯也是這家公司的早期投資者之一。不過他的發言人拒絕證實此項投資，但表示這位前"垃圾股之王"在醫學研究和公共健康領域超過40年的慈善工作使他對藥物的潛力有著深刻的理解。

　　Deerfield Management擁有bluebird約4%的股份，斯蒂文?科恩的Point72資產管理公司擁有將近2%的股份。

　　亞馬遜的創始人杰夫?貝索斯和微軟公司的聯合創始人保羅?艾倫是Juno的投資者。總部位于美國西雅圖的風險投資公司Arch Venture Partners已經投資了超過5家免疫治療和其他癌癥治療的開發公司，所投資的總股份價值約為10億美元。Arch所持Juno和bluebird的股份分別價值4.7億美元和7800萬美元。

　　養老金和風險投資基金也進一步拉高了免疫療法的投資。阿拉斯加永久基金公司是Juno的早期投資者之一，控制著該公司將近30%的股份，價值約為11億美元。