罕見病藥物「氯苯唑酸葡甲胺軟膠囊」來了

　　2月6日，輝瑞氯苯唑酸葡甲胺軟膠囊國內上市申請（受理號：JXHS1900100）在NMPA的狀態變更為「已發件」，據悉此次申請的適應癥是野生型或遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM），但未查到官方來源的確證信息，預計很快將會有官方信息發布。

　　ATTR-CM是一種由甲狀腺素蛋白（TTR）不穩定造成的罕見且危及生命的疾病，表現為限制性心肌病和進行性心力衰竭，而其核心機制是TTR蛋白的異常解聚。其中TTR常以四聚體的形式存在，不穩定的四聚體解離后，可導致折疊錯誤的TTR聚集并形成淀粉樣蛋白原纖維和淀粉樣蛋白沉積于心肌間質，導致心肌變硬，最終進展為進行性心力衰竭。

　　根據有無TTR基因突變，ATTR-CM可分為野生型和遺傳性，其中遺傳型ATTR-CM是由于TTR基因產生突變，而野生型ATTR-CM發病機制不清，可能與氧化應急和退行性變相關，常出現在60歲以上的男性中。

　　ATTR-CM一般只有在癥狀變得嚴重后才能夠獲得確診，且一旦確診后，患者的中位生存期只有2-3.5年。據統計，美國大約有10萬ATTR-CM患者，但只有1-2%的患者被確診。

　　氯苯唑酸葡甲胺（tafamidis meglumine，商品名Vyndaqel）是輝瑞開發的一種轉甲狀腺素蛋白（TTR）穩定劑，通過選擇性地與TTR結合，穩定TTR并減緩其解離成單體，延緩導致ATTR淀粉樣蛋白沉積的產生。

　　該藥最早于2011年11月被EMA批準治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變多發神經病（ATTR-PN），用于早期癥狀性多發神經病的成年患者以延緩周圍神經損傷。2019年3月，Vyndaqel被日本厚生勞動省批準授予SAKIGAKE（領先型，先驅型）藥物稱號，用于治療野生型和變異型ATTR-CM患者，同年5月被FDA批準用于治療成年人野生型或遺傳型轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CM），以降低心血管相關死亡率和住院率。2019年12月，EMA人用醫藥產品委員會（CHMP）推薦批準Vyndaqel用于野生型或遺傳型ATTR-CM成人患者。

　　氯苯唑酸是FDA批準的第一款治療ATTR-CM的藥物，自上市后，年銷售額逐年上升。數據顯示，Vyndaqel隨著獲批國家的增加，其全球銷售持續走高，2018年達到1.8億美元，同比增長25.8%。

　　此外，除了Vyndaqel，輝瑞的氯苯唑酸還有另外一個劑型，即氯苯唑酸軟膠囊（tafamidis，商品名Vyndamax）。目前Vyndamax已和Vyndaqel同時于2019年5月被FDA批準用于治療成年人野生型或遺傳型ATTR-CM。

　　不過值得注意的是，在治療ATTR-CM時，Vyndamax和Vyndaqel的推薦劑量不同，其中Vyndaqel的推薦劑量是80 mg（相當于4粒20mg Vyndaqel膠囊），而Vyndamax的推薦劑量是61 mg（即1粒Vyndamax膠囊）。這種一日一次劑型的開發，更方便患者服用，有利于提高患者的依從性。

　　在國內，氯苯唑酸因其突破性療效，2018年11月被納入我國“第一批臨床急需境外新藥名單”，并通過《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》進行上市申報，在國內豁免臨床試驗。

　　2019年7月份CDE受理了氯苯唑酸葡甲胺軟膠囊的上市申請，時隔兩個月，CDE受理氯苯唑酸軟膠囊的上市申請（受理號為JXHS1900117），且該受理號擬被納入優先審評程序中。