腸道微生物與老年相關疾病

按照WHO的標準，一個國家或地區65歲人口超過7%，或≥60歲人口超過10%即為老齡化。根據國家統計局2017年最新數據，我國≥60周歲人口為24090萬人，占總人口的17.3%，其中≥65周歲人口為15831萬人，占總人口的11.4%。我國已經成為世界上老年人口最多的國家，呈現出老齡化速度快、老年人口增量巨大、地區老齡化不平衡等特點，老年疾病亦呈高發趨勢。

老年疾病是指與衰老有關的疾病，主要包括老年人高發的疾病和老年人特有的疾病，前者如冠心病、高血壓病、慢性阻塞性肺疾病、腦血管病、糖尿病、高脂血癥等，后者如帕金森病（PD）、老年性癡呆、老年白內障、前列腺增生癥、老年骨質疏松癥等。老年疾病是內因與外因相互作用的結果。一方面由于各種器官、組織、細胞的結構與功能隨著年齡的增長逐年老化，因而老年人適應力減退，抵抗力下降，發病率增加；另一方面飲食結構不合理、情志失調及外界環境因素也發揮著重要的影響。

近年來研究發現，腸道微生物(gutmicrobiota，GM)尤其是腸道菌群與老年相關疾病之間有著較密切的聯系。本專題將就GM演替及其影響因素，GM與PD、阿爾茨海默病（AD）及2型糖尿病（T2DM）之間的關系研究進展進行綜述。

GM包括細菌、病毒、真菌、古生菌等，以細菌為主。腸道細菌占人體總微生物量的78%，總數高達1014左右，其數量是人體總細胞數的10倍，發揮著消化、代謝調節、免疫屏障等多種功能。腸道菌群是機體后天獲得、具有多種功能的一個重要“器官”，其構成特征在嬰幼兒期、成年期和老年期各不相同，但在老年期呈現出退化或老化趨勢，這一變化可能與老年人腸黏膜屏障退化、慢性低度炎癥，進而與老年人多種慢性疾病有關。正常的腸道菌群有助于維持宿主的“健康狀態”。老年期腸道內的細菌多樣性減少、優勢菌種改變、有益菌比例減少、促炎細菌比例上升，從而導致老年人各種生理功能的衰退、疾病易感性增加。目前發現，腸道菌群失調除與腸易激綜合征、炎癥性腸病有關外，還與肥胖、T2DM、血管硬化、AD、PD、營養不良、衰弱等多種疾病有關。因此，保持機體腸道菌群生態平衡對于老年人健康有著重要意義。

研究發現，腸道菌群主要包括厚壁菌、放線菌、擬桿菌和變形菌等，其中放線菌里的雙歧桿菌和厚壁菌里的乳酸菌是典型的益生菌，有益于宿主的健康；變形桿菌和假單胞菌等則可以導致疾病。研究表明，PD病人的臨床癥狀包括運動癥狀與非運動癥狀，便秘是PD最常見的非運動癥狀之一，其發生率高達80%～90%，可早于運動癥狀20年出現，并隨PD病程進展而加重；PD患者的厚壁菌是減少的，腸道菌群可能通過多巴胺能神經元及多巴胺神經遞質、神經炎癥、免疫、內分泌等機制影響PD的發生與發展。老年T2DM患者腸道菌群中雙歧桿菌顯著減少，腸球菌和大腸桿菌顯著增多，腸道菌群16srDNA濃度可以作為肥胖及T2DM發病的預測因子，具體機制可能與胰島素抵抗、胰高血糖素樣多肽-1、短鏈脂肪酸和膽汁酸等有關。

腸道菌群不僅可通過多種途徑影響Aβ的代謝，還在tau蛋白的過度磷酸化形成神經原纖維纏結（neurofibrillarytangle，NFT）過程中起到了重要作用，可能與AD的發生與發展有關。

近年來研究表明，胃腸道有著自己相對***而龐大的神經網絡，并通過自主神經系統與中樞神經系統(centralnervoussystem，CNS)相聯系，因此，胃腸道又被稱為人體的“第二大腦”。目前認為，在大腦與腸道之間存在著一個功能復雜的腦腸軸(brain-gutaxis，BGA)，可能由腸道菌群及其代謝產物、腸神經系統(entericnervoussystem，ENS)、迷走神經、神經免疫系統、神經內分泌系統和CNS等組成。BGA不是一個單向的聯系系統，而是腸、腦之間信息傳遞的雙向“高速公路”。腦的傳出信號可調節外圍的腸道功能，如腸因子的釋放和（或）胃腸收縮，進一步改變了腸道菌群的組成；而腸道菌群可與ENS、傳入神經以及CNS作用，通過直接或間接作用于神經元，控制神經遞質的產生與釋放，從而影響老年相關疾病，如AD、PD、T2DM的發生與發展。

糞菌移植（fecalmicrobiotatransplantation，FMT）作為一種腸道菌群失調的有效治療方法近年來已受到臨床的廣泛關注，其機制可能與重建腸道菌群后所產生的抗菌物質如黏附素、免疫調節分子、細菌素等有關。相關報道表明，健康供體的FMT、使用益生菌、合理使用抗生素、高纖維膳食等可有效預防和(或)改善PD、T2DM等相關疾病的癥狀。但GM相關的老年疾病，其腸道菌群表型特征如何？GM失衡是這些疾病的因還是果？BGA具體的結構與功能機制如何？此外，目前還缺乏應用健康供體糞菌或益生菌治療老年相關疾病的多中心、大樣本、隨機對照研究。我們堅信，隨著該領域基礎與臨床研究的不斷深入，必將有助于進一步闡明GM在老年相關疾病中的作用與機制，并可能為GM相關的老年疾病防止提供新的理論依據和潛在藥物靶點，給廣大老年患者帶來福音。