腸道微生物藥物的研發

　　在人類的腸道里存在一個巨大的微生物群體，稱之為“腸道微生態系統”，其作為宿主最重要的微生態系統組成部分，大約包含有15000~36000個菌種，由專性厭氧菌（＞99%）、兼行厭氧菌和好氧菌共同組成，這些細菌共同構成胃腸道的動態微生態平衡。腸道在消化、吸收各種營養物質的同時又能將細菌及其代謝產物通過菌膜屏障限制于腸道內，在此過程中腸道屏障起重要作用。菌群紊亂與機體多種免疫異常及疾病的發生密切相關，如腹瀉、炎癥性腸病、 腸易激綜合征、結腸癌、風濕性關節炎、哮喘、心血管疾病等，同時腸道菌群改變也可以引起代謝紊亂，與肥胖、糖尿病、肝硬化等發病密切相關。不僅如此，微生物甚至會影響一些精神方面的疾病。2018年來自中國的研究者調查了患有自閉癥譜系障礙的兒童糞便和正常發育兒童糞便的微生物菌群，結果發現自閉癥譜系障礙組的糞便微生物群擬桿菌/厚壁菌比率顯著增加。由此可見，腸道微生態的紊亂跟精神方面的疾病有著較大的關系1。

　　正是由于腸道微生態穩定對人體的健康至關重要，因此腸道微生態藥物已經成為了現在研究與發展的熱門產業。微生態藥物是指利用正常微生物或調節微生物正常生長的物質制成的藥物制劑，包括糞便菌群、活體生物藥物和小分子微生態調節劑。簡單來說就是利用微生物通過次級代謝產物等或者直接通過小分子等物質影響微生物群落，維持、重建或恢復健康的人體微生態平衡體系，進一步治療相關的疾病。其中糞菌移植（FMT）已經被多個醫療指南推薦治療艱難梭菌感染。糞菌移植是指將人類健康糞便中的功能菌落，移植到患者胃腸道內，重建新的腸道菌群，實現腸道及腸道外疾病的治療。

　　目前，糞菌移植應用于臨床常規治療或臨床試驗的疾病大體上包括4大類，細菌感染、代謝異常、自身免疫性疾病和腦腸軸疾病。具體細分有20多種，全世界注冊的臨床試驗超過200項。而現在世界范圍內最受認可的是艱難梭菌感染的挽救性治療。表一總結了從2016年至2018年出臺的關于FMT方面的指南或建議。

　　目前，在clinicaltrials網站可查到的正在進行的糞菌移植治療的臨床實驗高達93個，包括肝性腦病的治療，難治性移植物抗宿主病的治療，慢性功能性便秘的治療，腸易激綜合征的治療等。

　　但是，在全世界范圍內對糞菌移植沒有統一的定位和監管措施，例如，美國FDA認為糞菌移植需進行新藥申請流程；中國糞菌移植目前暫無確切管理條例，認為是一種醫療技術而不是藥物；奧地利的監管部門認為糞菌移植是治療手段。

　　由于糞便中微生物種類繁多，數量驚人，來自于不同捐獻者的糞便中腸道微生物的種類、數量、豐度等都存在較大差異。因此，在糞菌移植過程如何選擇最適合的菌群是決定糞菌移植成功的關鍵。而目前從事腸道微生態藥物制劑的生物公司目前多致力于鑒定、分類人體共生微生物的研究，根據體內正常菌群的鑒定、分類結果對人體共生微生物進行培養、組合使其達到種類和數量的明確可控，從而能夠針對不同的適應癥采取不同種類、不同微生物及其組合的微生物制品，從而保證用藥的安全性、準確性和有效性。

　　國外的微生態藥物研發產業在政府高度重視，科研結果豐厚以及資金實力雄厚的基礎下蓬勃迅猛的發展，預計到2026年全球微生態藥物市場空間有望達到100億美元，并在未來保持持續增長。美國在全球微生態藥物產業布局中相對領先，Seres Therapeutics開發的SER-109已處于臨床Ⅲ期試驗，而知易生物的創新活菌藥物SK08即將進入臨床，奕景生物（NuBiyota）的微生態系統療法MET-2已在北美進入臨床。