脂肪組織中的全新標記物：神經降壓素

　　脂肪組織是由脂肪細胞和非脂肪細胞組成的。傳統的觀點認為，脂肪組織中的脂肪細胞占主要成分。哈佛大學貝斯以色列女執事醫學中心Evan Rosen課題組通過構建脂肪細胞核特異性標記小鼠，精確定量了小鼠脂肪組織中脂肪細胞和非脂肪細胞的比例，并發現在三種脂肪組織（Brown fat、Inguinal fat、Epidydimal fat）中非脂肪細胞均占比較高，體現了脂肪組織中非脂肪細胞的重要性

　　為了探索脂肪組織中有何種非脂肪細胞以及各類非脂肪細胞有何種對應的標記物，2021年5月25日，Evan Rosen課題組與復旦大學生命科學學院李晉課題組合作在Cell Metabolism雜志上發表了文章Neurotensin is an anti-thermogenic peptide

　　produced by lymphatic endothelial cells，使用Drop-seq技術，對三種脂肪組織進行了單細胞轉錄組學研究，共獲得了22000余個高質量的單細胞數據。初步的生物信息學分析發現，單細胞轉錄學發現了多數已知的非脂肪細胞類型，進一步分析其中的血管相關細胞發現脂肪組織中存在淋巴內皮細胞（LEC）。通過對LEC特異標記物的分析，發現脂肪組織中的LEC標記物與其他組織的LEC標記物相似。進一步分析發現，神經降壓素基因（Neurotensin，Nts）是全新的LEC標記物。

　　Nts編碼神經降壓素（NEUROTENSIN）和神經嘧啶N（NEUROMEDIN N）兩種半衰期極短的多肽，可能通過旁分泌與神經降壓素受體NTSR1、NTSR2、SORTILING結合發揮功能，過往研究主要集中在中樞神經系統。利用多種小鼠模型，研究團隊發現棕色脂肪的LEC中神經降壓素的mRNA和蛋白水平，在寒冷刺激下，受交感神經纖維相關的去甲腎上腺素-alpha二型腎上腺素受體信號通路調控，提示神經降壓素可能與非震顫性耗能密切相關。

　　通過對棕色脂肪組織碎片施加神經降壓素刺激，研究團隊發現能量代謝相關基因和蛋白水平下降，棕色脂肪組織碎片氧耗率下降，提示神經降壓素可能有抑制耗能的效果。研究團隊進一步通過向小鼠棕色脂肪注射AAV，在棕色脂肪局部過表達Nts。該小鼠對寒冷的抵御能力下降，代謝籠數據顯示Nts過表達引起小鼠耗能下降，生化實驗數據顯示能量代謝相關基因和蛋白水平下降，驗證了神經降壓素具有抑制小鼠耗能的效果。

　　為了探索神經降壓素的生理學功能，研究團隊通過向小鼠棕色脂肪注射AAV，在棕色脂肪局部敲低Nts，發現神經降壓素的下降引起能量代謝相關基因和蛋白水平的上升，對寒冷的抵御能力增強。為了特異性研究LEC中神經降壓素的生理學功能，研究團隊構建了LEC特異性Nts敲除小鼠（Prox1-cre/ERT2::Ntsflox/flox）。該小鼠的棕色脂肪中能量代謝相關基因和蛋白水平上升，對寒冷的抵御能力增強，提示神經降壓素具備抑制非震顫性耗能的生理學功能。

　　為了發現神經降壓素在脂肪細胞上作用的受體，研究團隊通過分析前期建立的脂肪細胞核轉錄組學數據，發現神經降壓素受體Ntsr1基因在脂肪細胞中并不表達，因此接下來的研究主要集中于Ntsr2。為了探索Ntsr2的生理學功能，研究團隊進一步通過向小鼠棕色脂肪注射AAV，在棕色脂肪局部敲低Ntsr2，發現Ntsr2的下降引起能量代謝相關基因和蛋白水平的上升，對寒冷的抵御能力增強。

　　為了探索NTSR2作為肥胖癥治療靶點的潛力，研究團隊使用NTSR2特異性抑制劑NTRC-824進行研究。對瘦小鼠施加NTRC-824治療引起棕色脂肪能量代謝相關基因上升，小鼠對寒冷刺激的抵抗力增強，代謝籠數據顯示小鼠耗能增加。對肥胖小鼠施加NTRC-824治療減緩小鼠體重的進一步增加，脂肪組織占身體比例下降，糖耐量和胰島素耐量好轉，生化實驗發現NTRC-824治療引起小鼠棕色脂肪能量代謝相關基因上升。以上數據提示NTSR2有可能成為治療肥胖癥的新靶點。

　　LEC長期以來被認為是淋巴管相關的一種結構細胞，對它的工作主要集中在發育學領域，其生理病理功能缺乏研究。本項研究發現LEC具備旁分泌功能。LEC在交感神經纖維的調控下，通過分泌神經降壓素，激活棕色脂肪細胞的神經降壓素受體NTSR2，抑制非震顫性耗能，調控能量代謝穩態。LEC通過神經降壓素對其他器官功能的調節作用，可能成為未來的研究熱點之一。

　　復旦大學生命科學學院研究員李晉博士與哈佛大學Evan Rosen教授為共同通訊作者，與哈佛大學李二偉博士（畢業于清華大學王一國課題組）為共同第一作者。