“被忽視的英雄”——酪氨酸！Sci.Adv揭示：飲食中非必需氨基酸Tyr對壽命的重要影響

　　必需氨基酸（EAAs），如蛋氨酸（Met），在調控壽命方面發揮著重要作用，Met限制已被證實可以顯著延長多種生物的壽命。相比之下，非必需氨基酸（NEAAs）的作用往往被忽視。相關研究發現，酪氨酸（Tyr）等NEAAs在調節壽命、代謝、繁殖和進食行為中也扮演了重要角色。Tyr不僅在果蠅幼蟲階段是一種重要的營養信號，在成蟲階段也有類似的作用。此外，氨基酸通過感知和反饋機制系統性地影響生物的生長、繁殖、壽命和食欲調控，但對NEAAs在進食調控中作用機制的研究仍然不足。

　　近日，京都大學的Fumiaki Obata研究團隊在Sci. Adv發表了題為Context-dependent impact of the dietary non-essential amino acid tyrosine on Drosophila physiology and longevity的研究論文，系統評估了NEAAs在調節與蛋白質限制相關的表型中的作用。研究指出，在氨基酸供應不足且需求高的情況下，Tyr成為了限制性氨基酸，影響了營養感知路徑、繁殖能力、新陳代謝、進食行為以及壽命。

　　研究團隊通過去除合成飲食中的十種非必需氨基酸（NEAAs）之一來觀察效果，發現多數NEAAs的缺失對壽命沒有顯著影響；但是天冬氨酸（Asn）和半胱氨酸（Cys）的缺乏會縮短壽命，而Tyr的缺乏則延長了壽命。

　　為評估NEAAs缺乏對繁殖力的影響，研究人員進行了為期一周的飲食控制并統計了果蠅的24小時產卵量。結果表明，Asn和Tyr的缺乏都顯著降低了繁殖能力，尤其是Tyr的影響比Asn更顯著，但與Met缺乏的影響相比則較輕，這表明在某些情況下Tyr可被視為半必需氨基酸。此外，Tyr缺乏導致果蠅卵巢大小顯著縮小。

　　此外，研究還發現，Asn、天冬氨酸（Asp）、絲氨酸（Ser）和Tyr等NEAAs的缺乏顯著增強了果蠅抵抗饑餓的能力。特別地，Tyr缺乏不僅提高了抗饑餓能力，還延長了壽命，是唯一同時具備這兩種效果的氨基酸。此外，Tyr缺乏還增加了果蠅對富含蛋白質的酵母提取物的偏好。

　　圖 1. Tyr剝奪可延長壽命、降低繁殖力、增加酵母偏好

　　通過量化NEAA剝奪后的全身NEAA水平，研究人員發現，大多數NEAAs在體內的水平是保持穩定的。然而，Asn、Ser及Tyr缺乏會導致其體內水平顯著下降，其中Tyr和Asn降至約30%和37%，Ser降至約75%。盡管Asn和Tyr的體內水平下降程度相似，但它們對壽命的影響卻不同。Tyr缺乏還導致了其他多種氨基酸水平的升高，這可能與代謝變化或增強的蛋白質分解有關。

　　當氨基酸攝入量較高時，Tyr缺乏對壽命、生育力和抗饑餓能力的影響并不明顯。但在低氨基酸條件下，Tyr缺乏對這些表型的影響更為顯著。研究補充苯丙氨酸（Phe）可以恢復由Tyr缺乏引起的生育力下降，表明Tyr代謝物可能與生殖調控無關。研究表明，Tyr的飲食需求不僅取決于其合成能力，還與其消耗速度有關。

　　由于產卵是雌性果蠅最需營養的過程之一，研究人員通過使用雄性果蠅和無卵雌性果蠅探究了生殖能力對Tyr剝奪表型的影響。結果顯示，在雄性果蠅和無卵雌性果蠅中，沒有觀察到壽命延長、抗饑餓能力增強或蛋白質偏好增加的現象，同時，Tyr內部水平在無卵雌性果蠅中也沒有顯著下降。說明在面臨高氨基酸需求和低氨基酸供應的條件下，Tyr可能成為限制性氨基酸。

　　對Tyr在調節營養感知途徑中的作用研究發現，Tyr缺乏顯著增強了ATF4活性，主要集中在成年果蠅的腹部脂肪組織中。此外，Tyr缺乏激活了ATF4的目標基因，如Thor、scylla（scyl）和CNMa，并抑制了FIT神經肽的表達。RNA測序分析表明，Tyr缺乏導致348個基因表達變化，包括上調與FoxO信號通路、自噬和mTOR信號通路相關的基因，表明Tyr在調節這些營養感知途徑中起關鍵作用。

　　圖 2. Tyr剝奪刺激營養感應通路

　　此外，Tyr缺乏導致了一系列與外骨骼形成相關的基因上調，同時抑制了免疫反應的相關基因，包括抗菌肽和Turandot家族蛋白。盡管免疫信號通路被抑制，但免疫因子Relish的表達卻異常上升，這可能與mTORC1信號通路的抑制有關。值得注意的是，Tyr降解酶的表達也下降，但AMPK磷酸化水平未受影響，表明AMPK可能不參與成年果蠅Tyr缺乏的表型變化。

　　總之，這項研究全面探討了單一NEAA缺乏對成年雌性果蠅營養感知路徑、生殖能力、抗饑餓能力、進食行為和壽命的影響，揭示了Tyr作為潛在限制性營養素的重要性，為健康壽命的飲食干預提供了新視角。