輝瑞PCSK9項目意外終止，誰是最大贏家？

　　輝瑞11月1日意外宣布終止熱門降脂藥PCSK9單抗bococizumab的開發，理由是bococizumab在降低LDL-C的作用強度上沒有達到預期，而且相比其他PCSK9抑制劑有較高的免疫原性和注射部位不良反應。這個消息也引發了連鎖反應，造成大家對PSCK9這類新藥項目的質疑。

　　PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）可介導低密度脂蛋白受體（LDLR）降解，是“后他汀”時代最熱門的降脂藥靶點。目前，全球只有兩個單抗類PCSK9抑制劑上市，分別是Amgen的Repatha (evolocumab)和賽諾菲/ Regeneron的Praluent (alirocumab)。除了輝瑞，PCSK項目開發進度最快的是Alnylam和The Medicines Company聯合開發的ALN-PCSsc。

　　全球主要PCSK9抑制劑及銷售額

　　Repatha和Praluent均被預測在2020年可實現超過20億美元的銷售收入，銷售峰值可超過30億美元。但目前看來，這兩個藥物的表現都只能算中規中矩，過去12個月的銷售額加起來也僅1.5億美元左右，尚未打開局面。

　　一方面是因為這兩個藥物比他汀藥物貴很多，定價在14000美元/年。美國高血脂患者大約7500萬人，LDL-C水平過高無法控制，適用PCSK9單抗治療的患者占15%，大約為1100萬人，醫保難以承受。根據STAT今年10月份的一篇報道，美國醫保對這兩個藥物支付請求的首輪拒絕率超過88%，而Medicare過去一年的首輪拒絕率達到77%。這兩個藥物在過去1年僅被處方了12萬次。

　　另一方面是因為PSCK9單抗尚未獲得降低心臟病、卒中風險方面的心血管獲益證據，Sanofi/Regeneron和Amgen也都在開展相關研究，相關結果2017年才能揭曉。如果PCSK9抑制劑能證明可使心血管風險降低20%以上，醫生將會非常樂意處方，將對其市場吸收起到極大刺激作用。

　　輝瑞之前就曾在III期終止過最有希望的降脂新藥——CETP抑制劑torcetrapib，8億美元研發費用打了水漂。此次III期終止bococizumab開發也實屬無奈。bococizumab相比已上市的PSCK9單抗藥物，會誘導產生更高水平的抗藥物抗體，導致療效強度不如對手的產品。另外，輝瑞CEO Ian Read認為醫保付費者對PCSK9單抗藥物限制過嚴，難以獲得上佳的市場表現。

　　不管是出于藥物本身療效不佳的考慮，還是自身研發策略調整的因素，輝瑞的退出對Amgen、賽諾菲/ Regeneron來說是一份大禮，特別是之前還有傳聞輝瑞曾欲低價切入PCSK9市場，眼下再沒有比少一個強力對手來搶市場更好的事情了。

　　其實Praluent（賽諾菲/再生元）和Repatha（安進）也會誘導產生抗藥物抗體，而且Praluent的抗藥物抗體水平相比安慰劑的增高程度高于Repatha，究竟二者誰能在商業上取得更大成功，主要還取決于2017年初公布的心血管結局研究結果。

　　The Medicines Company的PCSK9抑制劑ALN-PCSsc也很受投資人關注，因為它并非是單抗藥物，而是一種RNA干擾（RNAi）藥物，通過基因沉默來阻止PSCK9的合成，注射頻次可降低至每3個月或每6個月一次。ALN-PCSsc的II期研究結果將會在本月召開的AHA年會上公布，大家對其安全性和療效數據也是翹首以盼。

　　毫無疑問，ALN-PCSsc如果能開發成功，可以提高治療依從性，在治療成本上對醫保付費者也有巨大的吸引力。The Medicines Company或許也能憑此收到制藥巨頭的拋來的橄欖枝。