近期HIV疫苗研究概覽

　　【1】Cell Rep：猴流感病毒未來可用于HIV疫苗的開發

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.04.082

　　來自加利福尼亞州Scripps Research in La Jolla研究所一項新研究表明，一種可以感染猴子和猿的猴猿免疫缺陷病毒（SIV）的蛋白質具有開發抗人類免疫缺陷病毒（HIV）疫苗的潛力。

　　在5月21日出版的Cell Reports上發表的這項研究中，斯克里普斯研究的科學家們發現，SIV的外包膜蛋白Env與HIV的Env共享一個關鍵結構，使SIV Env成為未來艾滋病毒感染疫苗的潛在組成部分。并且用SIV Env蛋白接種小鼠可以引發中和多種HIV毒株感染的抗體。

　　盡管已經有藥物可以控制艾滋病毒和減少傳播，該疾病仍然是導致死亡的主要原因，并對全世界數百萬人造成健康威脅。根據美國疾病控制和預防中心的數據，截至2017年底，全球約有3700萬人感染艾滋病毒。艾滋病毒疫苗有助于預防感染和控制疾病的傳播。

　　【2】Cell：新的HIV疫苗遞送策略可增強保護性的免疫反應

　　doi：10.1016/j.cell.2019.04.012

　　在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所、拉霍亞免疫學研究所和加州大學圣地亞哥分校等研究機構的研究人員報道一種新的HIV疫苗遞送策略似乎在臨床前模型中增強保護性的免疫反應。他們發現連續幾天小劑量接種HIV疫苗要比一次性接種全部劑量的相同疫苗誘導更強的免疫反應。

　　一種類似的逐步增加疫苗接種劑量的方法在未來的臨床試驗中可能是一種遞送HIV疫苗的最佳方式。研究者Shane Crotty教授說道，“這篇論文展示了這種方法的力量。”這種新戰略取決于免疫細胞之間的團隊合作。當你生病時，你的免疫細胞會聯合起來清除病原體。能夠制造抗體的細胞---B細胞---遷移到淋巴結中稱為生發中心的部位。這些表達有潛力結合到病原體上的抗體的B細胞在輔助性濾泡T細胞（T follicular helper cell， TFH細胞）的選擇下存活下來。制造最有前景的抗體的B細胞隨后進行更多輪的突變、測試和抗體優化。

　　【3】JEM：利用CRISPR/Cas9對B細胞進行基因編輯有望開發出HIV疫苗

　　doi：10.1084/jem.20190287

　　人體不能自然地保護自己免受HIV病毒感染---至少通常不能做到這一點。但是，在極少數情況下，受感染的個體會產生對抗這種病毒的廣泛中和抗體（bNAb）。如今，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學的研究人員設計出一種方法，將這種對抗HIV的能力賦予給普通的免疫細胞，相關研究結果于近日發表于Journal of Experimental Medicine雜志上。

　　Nussenzweig在bNAb上的研究已產生了新的在早期臨床試驗中顯示出前景的HIV治療方法。如今，他著眼于第二個目標：針對這種病毒的免疫接種。在這項新的研究中，Nussenzweig和他的同事們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術來修飾B細胞，即一種分泌抗體的白細胞。具體而言，他們對小鼠B細胞進行基因改造，使得它們自己產生人bNAb。他們發現，以這種方式發生改變的B細胞產生的抗體水平足以保護小鼠免受HIV感染，這表明這種技術最終可能用作一種免疫工具。

　　【4】Nat Commun：對強效HIV抗體的新見解有助改進HIV疫苗設計

　　doi：10.1038/s41467-019-08415-7

　　在尋求開發有效的HIV疫苗的過程中，科學家們將注意力集中在識別和靶向這種病毒外膜的一個區域，在這個區域，一系列抗體能夠結合和中和這種病毒。但是，與HIV一樣，靶向這種病毒的廣泛中和抗體（broadly neutralizing antibody， bnAb）也是高度復雜的，并且是在一系列復雜的事件中產生的，而且這些事件難以追溯到它們的起源，也難以重建。

　　在一項新的研究中，來自美國杜克大學疫苗研究所的研究人員強調了在bnAb早期出現的之前未被研究的突變的重要性，這些突變使得bnAb具有適應HIV外膜蛋白結構變化的靈活性。這種靈活性使得這些抗體能夠結合多種HIV毒株，并更有效地中和這些HIV毒株。

　　【5】Nat Commun：新型HIV疫苗成功抵抗HIV的感染

　　doi：10.1038/s41467-019-08739-4

　　口腔粘膜是一個具有吸引力的粘膜免疫部位，但是口腔中厚厚的鱗狀上皮限制了組織對抗原的攝取。為了解決這個問題，近日來自美國埃默里大學的研究人員開發了一種修飾的無針注射裝置用于輸送疫苗到達恒河猴的舌下和口腔頰面(SL/B)組織中以抵抗HIV-1的感染，相關研究成果于近日發表在Nature Communications雜志上。

　　研究人員使用這種無針設備往恒河猴的SL/B組織中注射含有修飾的安卡拉疫苗（modified vaccinia Ankara，MVA）和重組的三聚gp120的疫苗后在血清和陰道、直腸和唾液分泌物中都產生了強烈的疫苗特異性的IgG反應。研究人員發現疫苗誘導的IgG反應可以顯著對抗HIV-1來源的多種病毒株的gp70-V1V2序列。相反，普通的SL/B免疫只產生了很弱的IgG反應。

　　【6】JCI：突破！科學家有望利用水痘病毒開發出新型的HIV疫苗

　　doi：10.1172/JCI124473

　　近日，一項刊登在國際雜志Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自多倫敦大學和曼尼托巴大學通過研究有望利用水痘病毒開發出抵御HIV的新型疫苗；長期以來科學家們一直將水痘病毒視為一種疫苗形作為潛在的載體來運輸HIV基因并產生抵御HIV的機體免疫力，但對這種方法的安全擔憂限制了新型HIV疫苗開發的進程。

　　這項研究中，研究人員首次發現，水痘疫苗在生殖器粘膜中并不會誘發一種不受歡迎的HIV免疫狀態，就像研究人員此前在臨床試驗中觀察到的那樣，即使用相似的病毒載體或在血液中進行研究；研究者Kelly MacDonald說道，我們調查了一個對這種疫苗策略構成障礙的重要安全問題，目前我們正在設法檢測一種基于水痘病毒的HIV疫苗策略。

　　【7】Immunity：新型實驗性HIV疫苗有望預防HIV感染

　　doi：10.1016/j.immuni.2018.11.011

　　一種開發HIV疫苗的策略是鑒定出罕見的HIV脆弱區域，并教導免疫系統產生攻擊這些區域的抗體。之前的研究已表明人體需要產生與HIV病毒包膜蛋白三聚體結合的中和抗體。為了支持這一個觀點，科學家們已發現注射在實驗室中產生的廣泛中和抗體可保護動物模型免受HIV感染。

　　接下來的挑戰是讓動物自己產生這些中和抗體。為此，科學家們需要讓免疫系統接觸HIV包膜蛋白三聚體，以便有效地教導它如何發現這種靶標并產生針對這種靶標的正確抗體。但是，還存在一個大問題。HIV包膜蛋白三聚體是不穩定的，而且當被分離時易于降解。2013年，科學家們取得一項突破，即他們通過基因改造產生一種更加穩定的HIV包膜蛋白三聚體，即SOSIP。在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所的研究人員設計出一種含有這種穩定的SOSIP三聚體的實驗性疫苗。他們的目標就是觀察這種疫苗是否能夠真地保護動物模型免受感染。

　　【8】Nature：特殊抗體或能幫助開發出廣譜高效性的HIV疫苗

　　doi：10.1038/s41586-018-0517-0

　　大約1%感染HIV的個體機體中會產生阻止大多數病毒毒株的特殊抗體，這些廣泛作用的抗體或許為科學家們開發有效的HIV疫苗提供了關鍵；近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自蘇黎世大學的科學家們通過研究發現，HIV的基因組或許是決定抗體產生的關鍵性決定因素。

　　很少一部分感染HIV的個體機體中會產生非常特殊的抗體，這些抗體并不會只抵御一種病毒亞型，而是會中和幾乎所有已知的病毒，因此旨在開發HIV疫苗的研究人員就想通過深入研究來闡明影響這些抗體產生的特殊因子。

　　這些年來研究人員一直在搜尋這些關鍵因子，目前他們已經鑒別出了多個因子，比如，病毒載量和病毒多樣性、個體感染的持續時間、以及受影響個體的種族都會影響患者機體的免疫反應。研究者Huldrych Gunthard表示，這項研究中我們通過研究發現了另外一種因素，即HIV病毒的基因組。

　　【9】Immunity：新的抗體分析方法可加快合理的HIV疫苗開發

　　doi：10.1016/j.immuni.2018.07.009

　　在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所的研究人員提出了一種更快的方法來分析實驗性疫苗抵抗HIV和其他病原體的結果。他們的新方法讓科學家們快速地評估對一種病原體或疫苗作出反應時個體產生的全部抗體譜，并確定這些抗體是否可能有效地抵抗這種病原體，相關研究結果于發表在Immunity雜志上。

　　研究者Hangartner說，“我們如今能夠幾乎實時地觀察抗體反應產生。”Ward補充道，“這能夠適用于任何病原體。”當一種病原體發起攻擊時，你的免疫系統會聚集一大群抗體進行反擊。這些抗體中的一些會失敗，但是有一些抗體可能會接近于擊敗病原體的防御。隨著時間的推移，這些最好的抗體經進化后靶向病原體的脆弱位點。如果一切順利的話，那么抗體將靶向這些表位，中和這種入侵者并提供終身免疫力。

　　疫苗通過誘導身體產生抵抗未來入侵者的中和抗體而起作用。對疫苗進行測試往往是一個漫長的過程：在初次免疫接種之后，在數周或數月內進行一系列加強接種。分析試驗數據所花費的時間意味著科學家們往往直到實驗結束時才會看到疫苗是否有效，這使得在面對新出現的疾病時特別難以調整治療策略。

　　【10】Nat Med：重磅！一種新型HIV疫苗觸發的抗體可中和幾十種HIV毒株

　　doi：10.1038/s41591-018-0042-6

　　在一項新的研究[1]中，來自美國國家衛生研究院（NIH）下屬的國家過敏與感染性疾病研究所（NIAID）的研究人員和他們的同事們報道一種基于HIV病毒的脆弱位點結構的實驗性疫苗誘導小鼠、豚鼠和猴子產生中和世界各地的數十種HIV病毒毒株的抗體。

　　研究者Anthony S. Fauci博士表示，NIH科學家們利用他們對HIV毒結構的詳細了解，發現了這種病毒存在一種不同尋常的脆弱位點，并設計出一種新型的潛在強效的疫苗。這項優雅的研究是在繼續尋求開發一種安全有效的HIV疫苗的過程中邁出的潛在重要的一步。這項研究反映了NIAID致力于開發HIV疫苗的兩種廣泛而又互補的方法之一。在一種方法中，科學家們首先鑒定能夠中和許多HIV毒株的強效HIV抗體，然后嘗試利用一種基于HIV表面蛋白結構的疫苗觸發這些抗體。換句話說，科學家們從免疫反應中最有希望的部分開始，并努力開發一種能夠誘導這種免疫反應的疫苗。這種方法被用來設計這項研究中描述的疫苗。