這群年輕PI聚餐擼串侃出篇《細胞》

松弛感是一個網絡熱詞，那么科研人的松弛感是怎樣的？一群由不同單位年輕PI（課題組長）等組成的科研有緣人找到了答案。

他們分別是西湖大學研究員解明岐、浙江大學研究員邵佳偉、之江實驗室研究專家王慧、國防科技大學助理研究員邱鑫源和國防科技大學教授朱凌云。他們因共同的“科研品味”走到一起，聚餐擼串時暢聊最新研究動態，喝茶閑聊中確定科研選題，隨時隨地、漫無邊際地交流……

這群科研有緣人近日在《細胞》發表重要成果，首次提出利用“三態門”電路、邏輯來設計基因線路的策略（TriLoS），創新性提出在細胞中設計邏輯基因線路的新思想，使在哺乳動物細胞中實現復雜的邏輯計算成為可能。

一群科研有緣人相遇

此次成果的順利完成，源于一段特別的緣分。“不只是因為我們相遇了，最重要的是我們是一路人。”邱鑫源向《中國科學報》記者回憶了他與幾位年輕PI結識的過程。

1994年出生的邱鑫源是這群PI中最年輕的，曾憑借優異的生物競賽成績被保送到國防科技大學。“如果本科期間沒有在工科專業學習數電、模電等課程，此次成果中針對細胞邏輯開關的研究可能就沒那么順利，也很難聯想到一些好的設計方法。”邱鑫源說，這彰顯了學科交叉的重要性。

2016年，邱鑫源進入朱凌云課題組攻讀研究生，開啟合成生物學研究。次年，二人在上海的一次會議上邂逅了解明岐。“之后我們一直保持聯系，時不時交流一些近況、討論關注的科學問題。隨著了解的深入，共同話題越來越多。”邱鑫源回憶說。

邱鑫源（右二）指導學員開展實驗。王昊昊 攝

在相互交流的過程中，小團隊逐漸聚到一塊兒，想嘗試合作做一些有意思的課題。

在邵佳偉看來，他們幾人都有各自擅長的領域，形成了很好的互補。“解老師和朱老師在科學前沿的把控上有獨到見解，想法很新穎；我在實驗技能、團隊管理上積累了一定的經驗；邱鑫源和王慧在實驗技能和落實想法上都很強，能很好地發揮橋梁作用，我們一起做事就會暢通無阻。”

解明岐認為，更關鍵的是，大家都不是簡單地為了發幾篇論文、為各自單位“刷業績”，或者為自己能達到單位的考核標準，而是真正想做世界需要的科研工作。

邱鑫源（左一）、解明岐（左二）、邵佳偉（右一）及其愛人，瀏覽張家界國家森林公園。受訪者 供圖

敢和“大佬”掰手腕

此次成果發布前，這群年輕PI已經合作研發了一套新型基因表達控制系統，能夠實現各種基因療法的智能化精準調控。今年1月，該成果發表于《細胞研究》。

“最近10年，基因和細胞療法徹底打開大門，實現了通過修復或替換受損、存在缺陷的基因和細胞，來治療或預防多種疾病。”解明岐表示，科學家為了提高基因和細胞療法的療效與安全性，需要按需打開或關閉某個基因的表達，即需要一個靈敏的基因開關，但當前的開關存在缺陷——信號感知和決策速率慢，面對細胞質內的疾病標志物束手無策。

“為此，在《細胞研究》的成果中，我們設計了一個控制細胞質內蛋白質翻譯的開關。”邵佳偉介紹，“我們又想，既然有了能夠在轉錄和翻譯不同層次控制基因的開關，能否借助層次化的方式高效組裝多層級基因調控網絡，進而實現細胞的復雜生物計算。”

想法是他們在西湖邊喝茶聊天時產生的。“已有的頂尖研究并非遙不可及，我們能不能基于團隊的這套系統，挑戰一下國際上科學‘大佬’近些年一直在挑戰的難題？”邵佳偉說。

邏輯基因線路設計猶如構建生物計算的“晶體管”和“芯片”，是利用細胞實現復雜計算的基石，也是生物電路設計最前沿的方向。那次聚會結束時，解明岐、邵佳偉、邱鑫源和王慧等決定，一起向生物邏輯線路的設計問題發起挑戰。

“我們立即行動起來，從各自擅長的角度探索利用細胞里不同調控機制設計生物邏輯線路的通用方法，經常凌晨兩三點還在線上討論。”解明岐說，這個團隊平時看上去嘻嘻哈哈，但一旦確立研究方向，做起事來絕不含糊。

最終，他們創新性地提出，通過在細胞中構建和組裝類似于電子電路中“三態門”的基本邏輯單元，利用細胞轉錄、翻譯等不同層次的調控機制實現各種復雜的邏輯功能，從而確立了在細胞中設計邏輯基因線路的新思想。

解明岐（右）和朱凌云（左）合影。受訪者 供圖

“臨門一腳”前的24小時

不做規劃、不定目標、科研方向不設限，從閑聊中確定研究思路，有困難一起上、閑暇時一起聚……

“從來沒有做過這么順暢和愉快的課題”是團隊成員最大的感受。他們紛紛感慨“這樣的科研氛圍太難得了”。王慧表示，選方向時有松弛感，但定了目標后大家都不敢有絲毫放松。

不過，順利的背后也有一些小插曲。

“給《細胞》投稿前，文章也曾給《自然》送審。雖然審稿人的意見并不友好，但CNS（《細胞》《自然》《科學》）級別的兩家期刊都認可并送審我們的文章，已經是對我們的一種莫大肯定了。”解明岐介紹，進入《細胞》的審稿環節后，編輯說只給一次修改機會，還要求團隊再增加一些可以突出工作創新點的實驗。

“收到審稿意見后我們馬上召開線上會議，認為這確實可以給工作的創新性加分。”解明岐說，“我們對成果還是很有信心的，也很想挑戰一下在動物體內測試生物計算的效果，于是大家決定聚在杭州做實驗。”

邵佳偉回憶：“整個實驗過程大家都很興奮，感覺很有奔頭兒，因為沒想到這個看似隨意的課題，竟被頂級期刊認可了。”

2024年1月1日，元旦跨年夜，邵佳偉（左）、邱鑫源（右）等守在實驗室做實驗。受訪者 供圖

朱凌云感慨地說，他們幾個來自不同單位的科研工作者能夠突破地理、單位的界限，做出一項站在世界舞臺的成果，對他們而言無疑是一種莫大的鼓舞。

然而，補上實驗結果后，一位審稿人仍不滿意。“這位審稿人認為，實驗數據雖然很漂亮，但我們提出的治療場景可以采用更簡單的設計，并不需要通過文中展示的復雜邏輯實現。”解明岐說，《細胞》編輯立刻給他發郵件，讓大家24小時寫出一封能說服這位審稿人的合理解釋的郵件。

這意味著，如果在24小時內不能以有力論據說服這位審稿人，這篇論文可能就“徹底沒戲了”。在最焦灼的24小時里，團隊一直思考著該如何作答。

凌晨0時30分，團隊再次召開線上會議。“邱老師覺得可以順著審稿人的思路來。審稿人確實提出了一個更精簡的設計方法，但這個方法依然是按照我們的設計理念形成的，也就是說審稿人其實在潛移默化中接受了我們的設計理念。”解明岐說。

有了突破口，團隊集思廣益擬好回復內容，在后半夜把郵件發給了編輯。隨后幾天，團隊成員一直在忐忑中度過，好在那位審稿人最終認可了強有力的補充內容。

遇到對的人做科研并不難

自生物計算的概念被提出以來，科學家一直致力于尋找展現生物計算系統優勢的應用場景。

生物計算究竟有什么用？在這項研究中，團隊給出了答案，即在疾病精準治療等場景下利用細胞計算開發集診斷、治療于一身的“智能細胞”，使其自主判斷疾病的發病類型，從而指導產生合適的治療蛋白，更加精準地實現疾病的分階段、分層次、定制化治療。

該研究以糖尿病為例展示了一種潛在的生物計算應用場景。研究人員根據糖尿病肥胖、2型糖尿病和1型糖尿病三類實際病程，借助TriLoS開發了可進行3輸入（3種控制信號）、2輸出（2種治療藥物）的復雜細胞計算，可以在不更換植入細胞的情況下追蹤疾病狀態，調整生產治療藥物，實現精準治療。

回顧這項研究成果，解明岐等認為成功的關鍵是遇到了“科研品味”相投的有緣人。“遇到對的人，在對的時間做正確的事，做科研其實并不難。”但他們同時強調，幾人的故事很難復制。“我們基本上是在上學時認識的，形成了一種獨有的默契和很好的互補，能把每個人的優勢發揮到極致，這是非常關鍵的。”

審稿人認為，該研究首次提出了以基因電路“三態門”為基礎邏輯單元的多層細胞計算網絡設計策略，為更復雜的細胞計算器件設計提供了基礎性理論，一定程度上打破了現有研究只能利用經驗來盲目設計和反復試錯的設計模式，也為開發自動化設計工具打下了堅實基礎。

談及未來的科研打算，幾位年輕PI不假思索地說，下次喝茶或擼串時再聊。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.001