近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院干細胞中心、腫瘤系統醫學全國重點實驗室桂俊團隊同合作者揭示了腫瘤免疫治療新靶點，為開發新的腫瘤免疫治療手段提供了新思路。相關研究分別發表于《細胞—代謝》和《先進科學》。
由于腫瘤微環境（TME）整體呈免疫抑制狀態，限制了腫瘤免疫療法的治療效果，臨床中僅有部分患者能夠從免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療中獲益，開發新的聯合治療方法十分必要。
在第一項研究中，團隊利用Proteome Profiler固相抗體芯片對多種腫瘤細胞的分泌蛋白因子進行高通量分析，發現成纖維細胞生長因子21（FGF21）是共同高表達的分泌因子之一，且表達水平與腸癌等腫瘤患者的預后呈顯著負相關。后續的系列動物和細胞實驗證明，FGF21通過改變TME（尤其是適應性免疫應答）促進腫瘤的進展，并直接抑制CD8+T細胞的殺傷性功能。
分子機制研究表明，FGF21通過與活化的CD8+T細胞上FGFR1-KLB受體復合物結合，持續激活AKT-mTORC1-SREBP1信號通路，致使膽固醇合成過量，從而誘導CD8+T細胞功能耗竭。研究人員使用FGF21中和抗體阻斷其增強信號后，CD8+T細胞功能顯著恢復，腫瘤生長被抑制。研究還發現，FGF21中和抗體與PD-1抗體聯合使用呈現出顯著的協同治療效果。此外，注射FGF21中和抗體并不影響野生型荷瘤小鼠的正常生理代謝，暗示FGF21是一個安全有效的潛在免疫治療靶點。
圖片來源于《細胞—代謝》
另一項研究則揭示了單原子錳（Mn）-N/C納米酶誘導I型干擾素信號促進抗腫瘤免疫反應的機制。
團隊設計合成了一種具有高效類過氧化物酶活性的新型單原子錳納米酶（Mn-N/C），可顯著促進活性氧（ROS）生成，致使腫瘤細胞免疫原性死亡（ICD），促進胞質DNA釋放。Mn-N/C可以解離出Mn2+，與胞質DNA協同激活cGAS-STING信號通路，刺激I型干擾素產生，促進樹突狀細胞交叉抗原遞呈，增強CD8+T細胞免疫應答。研究表明，Mn-N/C與PD-L1抗體表現出良好的協同治療效果，為腫瘤免疫治療提供新的策略。
圖片來源于《先進科學》
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