重視腸道微生態提升抗新冠病毒免疫力

　　目前，新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染肺炎病例臨床表現為發熱、乏力，并出現急性呼吸窘迫綜合征（ARD-S）。南京醫科大學基礎醫學院病原生物系、公共衛生學院微生物與感染學系教授劉星吟及其團隊成員米凱、許玉宇、柳枝等人在系統總結國內外在病毒感染與菌群方面的研究進展的基礎上建議，臨床上密切關注新冠感染肺炎病人腸道微生態失衡情況，嚴格循證，遵守倫理，重視未感染人群的腸道微生態健康，將有助于新冠感染肺炎病人的康復并降低健康人的感染率。

　　《中國科學報》：為何腸道微生態平衡會影響2019-nCoV感染患者的免疫力？

　　劉星吟：新型冠狀病毒是正義單鏈RNA病毒。目前的研究表明，該病毒通過刺突(spike)蛋白與人體血管緊張素轉化酶2（ACE2）結合，進而侵入人體細胞，在人體細胞內完成病毒的復制，并進一步誘發人體免疫反應，引發后續呼吸系統癥狀。

　　ACE2不僅在肺部組織表達，在腸道上皮也有分布，我們懷疑新型冠狀病毒是不是也可以攻擊腸道上皮細胞，目前的證據是支持這一推斷的。有文獻報道ACE2蛋白在腸道里能通過與氨基酸轉運蛋白結合的方式，調控腸道對營養物質的吸收，由此，提示我們新型冠狀病毒感染可能不僅僅侵犯宿主肺部組織，而且還可能通過與腸道上皮的ACE2結合干擾人體對蛋白營養物質的吸收，引起消化道不適等癥狀。

　　以《新英格蘭醫學雜志》報道的美國首例新型冠狀病毒感染肺炎確診病例為例，患者在住院期間，出現惡心、腹瀉和腹部不適。在患者腹瀉的糞便樣本中，新型冠狀病毒核酸檢測結果陽性，即在患者消化道內存在復制的新型冠狀病毒。目前深圳部分確診患者糞便中也檢測出新型冠狀病毒陽性，這進一步提示糞便中可能有活病毒存在，新型冠狀病毒可能存在通過糞口途徑傳播疾病的風險。事實上，SARS冠狀病毒同樣以人體ACE2作為受體，2003年約有25%的SARS患者出現腹瀉等消化系統癥狀。

　　另一方面人體腸道微生物組是一個高度動態、深受環境因素并與人體自身的生理狀互動的微生態系統。我們注意到從目前收治的病例情況看，死亡病例多見于患有基礎病的中老年人。隨著年齡的增加，在老年人腸道中，產短鏈脂肪酸的雙岐桿菌、羅斯氏菌和糞桿菌等細菌會減少，而耐氧菌和致病菌會增加。這些變化會導致菌群紊亂，并于多種老年性疾病的高度相關，如高血壓，糖尿病，心血管等疾病。而腸道是機體最大的代謝器官和免疫器官，以往的文獻是支持菌群的紊亂會加劇老人腸黏膜免疫的功能降低。

　　綜合以上兩方面，我們認為個體腸道微生態的狀況會影響2019-nCoV感染患者的免疫力。

　　《中國科學報》：腸道微生態平衡與肺部又有哪些關聯？

　　劉星吟：近年來大量研究發現，雖然腸道菌群分布在腸道中，但對遠端器官如大腦、肺肝等都有著重要影響，其中腸肺軸日益受到關注。腸道微生態的穩定，即腸道菌群的健康和完整性對于維持肺部的健康有重要作用。腸道菌群能通過腸-肺軸參與調控肺部多種疾病，包括病毒性肺炎、哮喘、肺結核、慢性阻塞性肺疾病等。

　　大量的研究報道表明，維持正常的腸肺軸交流將有利于緩解肺部疾病。如有研究發現，對小鼠施加高膳食纖維飲食，可增加體內腸道微生物代謝的短鏈脂肪酸水平，從而降低呼吸道合胞病毒感染導致的肺部損傷；而接受抗生素處理的小鼠，由于抗生素破化了體內的腸道微生態平衡，其體重降低加劇，肺部病毒載量、巨噬細胞以及淋巴細胞數量增加。此外，動物實驗的研究表明口服益生菌及其制劑或可抑制肺部疾病的發生發展。

　　《中國科學報》：腸肺軸可能的工作機制是什么樣的？

　　劉星吟：目前按已有的文獻總結腸—肺交流至少包括五條途徑：第一，腸道微生物發酵膳食纖維以及淀粉產生的丁酸、乙酸和丙酸等短鏈脂肪酸，能通過血液循環進入到肺部組織；第二，未被代謝的短鏈脂肪酸能進入外周血液循環系統和骨髓進一步影響其免疫細胞的發育；第三，骨髓來源的免疫細胞在遠端身體部位如肺組織引發免疫反應；第四，腸道的免疫細胞如命名為IC2s，ILC3和TH17L還可以過血液循環直接從腸道遷移到呼吸道影響呼吸系統的免疫活動；第五，微生物代謝產物脫氨基酪氨酸(DAT)通過增強I型干擾素(IFN)反應來保護宿主免受流感病毒感染。

　　除了短鏈脂肪酸、脫氨基酪氨酸外，已知有免疫調節作用的腸道微生物代謝產物還包括吲哚衍生物的產物，膳食色氨酸代謝產物，煙堿，多胺，尿黃素和丙酮酸等。

　　《中國科學報》：如何維持腸道微生態平衡，增強機體自身抵抗病毒的能力呢？

　　劉星吟：1月28日，國家衛健委醫政醫管局官網發布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）解讀》一文，已提及微生態治療相關內容。2016年李蘭娟院士團隊發現，對H7N9感染的病人輔助實施微生態制劑的治療，能有效的防止H7N9病毒導致的微生態失衡的繼發的細菌感染。

　　除了調整飲食結構，保持健康的飲食習慣以外，適當的增加富含膳食纖維的食物如雜糧、粗糧、菌菇類食物、紅薯、山芋、玉米粉、蕎麥、燕麥粉等的攝入，可以促進有益菌的生長，抑制條件致病菌的繁殖，還可按醫生建議，適當補充益生菌/益生元制品鞏固微生態平衡， 從而提高機體自身的免疫力。當前也有報道發現某些中藥可能有利于新型冠狀病毒感染的病人恢復健康，我們推測很可能部分原因是中藥的某些活性成分鞏固了腸道微生態平衡，通過腸-肺軸提高了機體自身的免疫力。