阿爾茲海默癥最新研究進展一覽

　　本期為大家帶來的是有關阿爾茲海默癥相關領域的最新研究成果，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. eLife：靶向代謝功能障礙的療法或有望治療阿爾茲海默病

　　DOI:10.7554/eLife.50069

　　近日，一項刊登在國際雜志eLife上的研究報告中，來自耶魯—新加坡國大學院（Yale-NUS College）的科學家們通過研究發現，代謝功能障礙或是引發阿爾茲海默病的主要原因。

　　阿爾茲海默病是一種影響全球老年人的最常見的神經變性疾病，同時其也是引發癡呆癥的常見原因；在新加坡，十分之一60歲及以上的個體都會罹患癡呆癥。經過20多年的研究后，如今研究人員依然沒有鑒別出引發阿爾茲海默病的具體原因，而且目前也并沒有有效的治療手段。

　　目前研究人員提出了兩種競爭性的理論來解釋阿爾茲海默病的病因，第一種理論認為，大腦中名為β淀粉樣蛋白的特殊蛋白的積累或是主要誘因；而第二種和最近的理論則認為，代謝功能障礙，特別是細胞線粒體功能異常或許是引發阿爾茲海默病的罪魁禍首。這項研究中，研究者發現，在β淀粉樣蛋白水平明顯增加之前患者機體代謝功能缺陷就能被檢測到，他們利用秀麗隱桿線蟲就能識別出這些改變，因為秀麗隱桿線蟲與人類細胞在分子水平上共享了很多相似之處，深入研究后研究者發現，糖尿病藥物二甲雙胍或能有效逆轉這些代謝缺陷并能使線蟲的健康和壽命恢復正常。

　　研究者Gruber表示，盡管投入了數十億美元，目前靶向特殊蛋白的阿爾茲海默病藥物臨床試驗還是失敗了，如今研究者發現線粒體功能障礙和阿爾茲海默病病理學表現之間存在強有力的關聯，因此通過靶向作用代謝缺陷，尤其是線粒體缺陷，采取一種預防性策略或能有效抑制阿爾茲海默病的發生。

　　研究者解釋道，代謝和線粒體功能異常或能作為一般人群和年齡相關疾病（包括阿爾茲海默病）患者機體老化的基礎性特征；因此我們應該特別注意個體衰老的表現，通過針對衰老機制而不是在癥狀出現后治療疾病的角度來開發預防性和治療性的策略。

　　2. Clin Epigenetics：血液檢測可發現阿茲海默癥患病風險

　　DOI: 10.1186/s13148-019-0729-7

　　在最近一項研究中，研究人員發現與阿爾茨海默氏病有關的血液樣本標志物的變化。根據對芬蘭一對雙胞胎進行的研究（其中一位患有阿爾茨海默氏病，另外一位認知上健康），研究人員利用最新的全基因組方法檢查雙胞胎血樣中是否存在與疾病相關的表觀遺傳標記差異，以及這些差異對環境因素的變化敏感程度。最終，研究者們在多個不同的基因組區域發現了上述差異。

　　阿爾茨海默氏病晚期的癥狀惡化程度受遺傳和環境因素（包括生活方式）的影響。不同的環境因素可以通過改變其表觀遺傳調控來改變與疾病相關的基因的功能，例如通過影響控制基因功能的DNA調節甲基化形成。

　　通過測量從芬蘭雙胞胎血液樣本中分離的DNA的甲基化水平，研究人員在多個不同的基因組區域發現了與阿爾茨海默氏病相關的表觀遺傳標記。在患有阿爾茨海默氏病的患者的大腦樣本中，這些標記之一也顯得更強。此外，來自瑞典雙胞胎的一項研究也證實了這一標志與阿爾茨海默氏病之間的聯系。

　　研究人員觀察到標志的強度不僅受到疾病的影響，而且還受到年齡，性別和APOE基因型的影響（已知該基因型與患阿爾茨海默氏病的風險有關）。

　　目前該基因的相關標志的功能尚不十分清楚。研究者們懷疑該基因產物抑制大腦某些酶的活性，進而影響蛋白質的合成。在先前對小鼠進行的研究中，作者注意到，通過去除該基因組區域的相關標記會引起學習和記憶問題，這也是阿爾茨海默氏病的主要癥狀。

　　研究小組的負責人之一，圖爾庫大學的Docent教授Riikka Lund解釋說，即使研究結果提供了有關阿爾茨海默氏病分子機制的新信息，但仍需要進行更多的研究，以確定發現的表觀遺傳標記是否可用于診斷。

　　3. JEM：靶向大腦免疫細胞有助于治療阿爾茲海默癥

　　DOI: 10.1084/jem.20190980

　　在患有阿爾茨海默氏病和其他一些神經退行性疾病的人的大腦中會發現一種叫做tau的蛋白質的纏結。在阿爾茨海默氏癥中，這種癥狀在大腦掃描可見組織損傷之前就已經發生，并且伴隨著人們健忘癥狀的出現。

　　現在，一項新的研究發現，被稱為小膠質細胞的大腦免疫細胞會隨著tau纏結的積累而被激活，這一發現建立了蛋白質聚集與大腦損傷之間的重要紐帶。相關研究于10月10日發表在《Journal of Experimental Medicine》雜志上，該研究表明，消除此類細胞可顯著減少小鼠中tau關聯的腦損傷-并表明抑制此類細胞可預防或延遲人癡呆癥的發作。

　　在通常情況下，tau有助于大腦神經元的正常健康運行。不過，在某些人中，它會聚集在有毒纏結中，這些纏結是神經退行性疾病（例如阿爾茨海默氏病和慢性外傷性腦病）的標志。 Holtzman及其同事以前已經表明，小膠質細胞限制了有害tau纏結的積累。但是研究人員還懷疑小膠質細胞可能是一把雙刃劍。在疾病的后期，一旦tau纏結形成，細胞攻擊纏結可能會傷害附近的神經元，并導致神經退行性病變。

　　為了了解小膠質細胞在tau驅動的神經退行性變中的作用，Holtzman及其同事研究了攜帶人tau突變形式的基因修飾小鼠。通常，該小鼠在約6個月大時大腦開始出現tau纏結，并在9個月時表現出神經系統損傷的跡象。

　　然后，研究人員將注意力轉向了APOE基因。先前已經證明APOE4會放大tau對神經元的毒性作用。對此，研究人員對小鼠進行了基因改造，使其攜帶人類APOE4變異體或不攜帶APOE基因。

　　從小鼠6個月時開始實驗，前三個月中，研究人員給一些小鼠喂食了一種能夠消除小膠質細胞的化合物。結果表明，只要還存在小膠質細胞，帶有tau纏結和APOE高風險遺傳變異基因的小鼠的大腦就會嚴重收縮并在9個月大時受損。如果該化合物消除了小膠質細胞，則盡管存在危險的APOE突變，小鼠的大腦看上去基本正常且健康，而沒有tau有害物積累的現象發生。

　　“小膠質細胞可能通過炎癥引起的神經元死亡導致神經變性，這種情況下，如果沒有小膠質細胞，或者有小膠質細胞但它們無法被激活，有害的tau就不會積累并發展到晚期，神經系統也不會受到損害。”

　　研究結果表明小膠質細胞是神經退行性疾病的關鍵-也是預防阿爾茨海默氏病，慢性創傷性腦病和其他神經退行性疾病的認知能力下降的一個有吸引力的目標。

　　4. Commun Biol：新研究揭示阿爾茲海默癥早期大腦斑塊形成

　　DOI: 10.1038/s42003-019-0599-8

　　早在記憶力減退等癥狀出現之前，阿爾茨海默氏病患者大腦中就已經發生病理學變化，例如淀粉樣蛋白斑塊的積累。最近，來自麻省理工學院神經科學家的一項新研究對小鼠大腦中淀粉樣蛋白板塊的累積機制提出了新見解。該研究還表明，人腦相關區域中淀粉樣蛋白積累程度與疾病的惡化密切相關。

　　這項研究的共同主要作者Li-Huei的實驗室博士后Wennqin Huang說：“阿爾茨海默氏癥是一種神經退行性疾病，最終會出現大量神經元丟失的情況。到那時，癥狀將很難被治愈。了解疾病早期大腦中神經元功能異常的區域將促進相關療法的發展。”

　　近年來，許多研究小組已經通過使用正電子發射斷層掃描技術追蹤大腦中淀粉樣蛋白的積累情況，但是這項新研究能夠準確觀察一個月左右的小鼠的整個大腦。該研究表明，淀粉樣蛋白開始在諸如乳頭體，外側隔和下丘腦等深部大腦區域開始蔓延，然后沿著特定的大腦回路進入最終導致海馬區（記憶的關鍵區域）和皮質區。

　　研究小組使用了Chung開發的技術SWITCH來標記淀粉樣蛋白斑塊并弄清楚5XFAD小鼠的整個大腦，以便可以在不同年齡對它們進行精細成像。研究小組能夠看到斑塊首先出現在大腦深部結構中，然后在6到12個月內在整個大腦傳播。

　　作者稱：“這項研究為進一步研究這些大腦區域和回路的功能障礙如何導致阿爾茨海默氏病的癥狀奠定了基礎。”

　　5. PNAS：鑒別出能有效抑制阿爾茲海默病的特殊蛋白

　　DOI:10.1073/pnas.1914088116

　　近日，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自加利福尼亞大學的研究人員在阿爾茲海默病研究上取得重大進展；文章中，研究人員發現，一種名為TOM-1的特殊蛋白或能有效抑制阿爾茲海默病的發生。

　　研究者Dean Frank LaFerla博士說道，長期以來，科學家們都知道，炎癥是阿爾茲海默病的驅動子，但炎癥也是一種非常復雜且有很多因素參與的疾病；這項研究中，研究人員對蛋白質TOM-1進行了深入研究，該蛋白能幫助調節機體炎性反應的關鍵組分，研究者非常感興趣對TOM-1進行研究，因為其在阿爾茲海默病患者和嚙齒類動物的大腦中水平較低，目前研究人員并不清楚TOM-1所扮演的關鍵角色。

　　研究者發現，降低阿爾茲海默病嚙齒類動物模型大腦中TOM-1的水平或會增加患者的病理學表現，這其中就包括炎性水平增加，以及與疾病相關的認知問題加劇等，恢復TOM-1的水平則會逆轉上述效應。

　　最后研究者LaFerla說道，你可能會認為TOM-1是汽車的制動器，而該制動器在阿爾茲海默病患者機體中并沒有發揮作用，本文研究結果表明，在分子水平下恢復該制動器的功能或有望治療阿爾茲海默病，如今全球有數百萬人保守阿爾茲海默病的影響，而且患病人數還在不斷增加，因此后期研究人員還需要進行更為深入的研究來開發治療阿爾茲海默病的新型療法。

　　6. Aging Cell: 常規營養補劑竟能抵抗阿茲海默癥？

　　DOI: 10.1111/acel.13037

　　在一項新的研究中，來自Biodesign的研究人員發現，常規補劑“膽堿”具有預防阿爾茨海默氏病（AD）的潛力。

　　膽堿是一種安全且易于管理的營養，天然存在于某些食物中，可以用作膳食補充劑。 對此，ASU-Banner神經退行性疾病研究中心（NDRC）的主要作者Ramon Velazquez和他的同事研究了這種營養是否可以減輕阿爾茨海默氏癥的發病。

　　此前的研究中，Velazquez和同事發現，在懷孕小鼠補充了膽堿之后，AD癥狀在后代中得到了緩解。最新研究則探索了膽堿對成年期小鼠的影響。結果表明，與對照小鼠相比，當小鼠飲食中長期存在高水平膽堿時，它們的空間記憶能力得到改善。

　　有趣的是，長期攝入膽堿補充劑減少了小膠質細胞的活化。小膠質細胞是專門的細胞，可以清除大腦中的有害碎片。盡管它們自然發生是為了保持大腦健康，但如果過度激活它們，則會發生大腦發炎和神經元死亡（AD的常見癥狀）。

　　觀察到的各種神經退行性疾病中與疾病相關的小膠質細胞減少，為研究提供了新思路，并提出了治療多種疾病的方法，包括腦外傷，多發性硬化癥和帕金森氏病。

　　這一發現發表在最近的《Aging Cell》雜志上。

　　膽堿通過至少兩種方式保護大腦免受阿爾茨海默氏病的侵害。首先，膽堿阻止淀粉樣蛋白β斑塊的產生。 β淀粉樣蛋白斑塊是在阿爾茨海默氏病中觀察到的標志性病理。其次，補充膽堿可減少小膠質細胞的活化。。

　　從機制上講，小膠質細胞活化程度的降低是由兩個關鍵受體，即α7煙堿乙酰膽堿和Sigma-1受體的改變而驅動的。研究結果表明，膽堿可以作為Sigma-1受體的激動劑。這些結果證實終身補充膽堿可以改變Sigma-1受體的表達，從而減弱小膠質細胞的活化。

　　眾所周知，早在臨床癥狀變得明顯之前，阿爾茨海默氏病就對大腦造成了傷害。一旦發現這些癥狀就為時已晚，該疾病已變得不可逆轉。除了引起方向感喪失和記憶力減退外，該疾病還導致患病者失去運動控制。

　　為了開發更有效的治療方法，我們首先需要了解疾病本身，這是當今現代醫學面臨的最高要求之一。這項研究表明，在飲食中長期添加膽堿可能會減少該疾病的影響。

　　7. JACS：新研究有助于阿茲海默癥的早期診斷

　　DOI: 10.1021/jacs.9b06966

　　近日，來自萊斯大學的研究人員開發了一種新的方法，能夠追蹤阿爾茨海默氏病發病時可溶性淀粉樣β多肽聚集體的形成。

　　根據文章作者AngelMartí的說法，他們開發了一種基于釕的熒光復合物，該復合物與可溶性寡聚淀粉樣β肽結合并標記它們。這一手段使得研究人員可以輕松追蹤B淀粉樣多肽隨時間增長的進度。相關結果發表在最近的《Journal of the American Chemical Society》雜志上。

　　長期以來，科學家們始終懷疑淀粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默氏癥的根本原因，但最近的研究表明，帶有重復肽單元的低水平聚合物分子對疾病產生的負面影響更大。

　　該熒光分子利用了熒光各向異性的特性，當分子處于溶液中時，它移動并不斷旋轉。當分子很小時，它旋轉得非常快，且各向異性幾乎為零。但是，當探針與大分子結合時，它的旋轉速度就會變慢。并且產生明顯的偏振效應。

　　實驗室測試表明，在數小時內，不同溫度下溶液中都會有低聚物的形成。低溫溶液會減慢該過程的形成，但在生理溫度下，淀粉樣多肽聚合物形成的速度非常快。

　　此外，作者還使用該探針來實時觀察注射淀粉樣β肽后神經母細胞受到的影響。他們發現向細胞注射淀粉樣多肽聚合物后，細胞的活力下降到原有的60%，這表明這些低聚物確實具有毒性。

　　他說，目前，釕探針只能在實驗室中使用。 “由于存在太多的光散射，因此很難在大腦中使用。但是，作為實驗室工具，它將促進研究者們測試其他分子對低聚物形成速率的影響，從而迅速查看某種藥物是否能夠延遲或阻止了寡聚物的形成。”

　　8. Sci Rep: 新研究揭示阿茲海默癥的發病機制

　　DOI: 10.1038/s41598-019-47255-9

　　在最近一項研究中，來自阿爾伯塔大學的神經學家杰克·賈曼達斯（Jack Jhamandas）解開了阿爾茨海默氏癥的另一謎題，使得我們離治愈該疾病又近了一步。

　　在《Scientific Reports》雜志上發表的一項研究中，作者發現通過給患有阿爾茨海默氏病的小鼠連續注射一種特殊的短肽后，可以顯著改善小鼠的記憶力。“在接受藥物治療的小鼠中，我們發現淀粉樣斑塊的沉積開始減少，大腦炎癥也相應減少了”。

　　這項發現建立在先前發現的一種名為“AC253”的化合物的基礎上。此前研究表明，AC253可以阻斷淀粉樣蛋白的毒性作用。然而，雖然AC253被證明可以防止淀粉樣蛋白β的積累，但它并不能夠有效地被大腦細胞吸收，相反地，它會在血液中被迅速降解。此外，由于AC253的化學結構十分復雜，因此設計口服藥物存在許多技術難題。

　　對此，作者試圖將AC253切成短肽，并且研究其能否同樣具備阻斷淀粉樣蛋白β積累的能力。通過小鼠模型測試，作者發現了兩個較短的AC253的衍生物，它們具有與AC253相當的能力。進一步，作者通過計算機建模和人工智能技術發現能夠用于治療高血壓或膽固醇的類似藥物分子，并希望能夠用于新藥的開發。對此，賈曼達斯持十分樂觀的態度。

　　9. Cell：一種與罕見神經性障礙相關的基因或能調節阿爾茲海默病中關鍵酶類的功能

　　DOI:10.1016/j.cell.2019.07.043

　　近日，一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，來自麻省總醫院的科學家們通過研究發現，一種能夠發生突變引發罕見機體平衡障礙的基因或能調節特殊酶類的行為，而這種酶會增加個體患阿爾茲海默病（AD）的風險，相關研究發現或能幫助科學家們識別新型靶點，幫助開發有效減緩或阻斷AD發生的新型療法。

　　2008年，研究者Rudolph E. Tanzi及其同事通過研究鑒別出了多個與AD發生密切相關的基因，其中包括ATXN1，其攜帶有產生ataxin-1蛋白的遺傳編碼，如今研究者發現，ATXN1所發生的獲得性功能突變會引發一種名為脊髓小腦共濟失調1型（SCA1，spinocerebellar ataxia type 1）的疾病，這種疾病在全球的發生率大約為1-2人/10萬人，SCA1會引發機體協調和平衡功能缺失，而且還會引發患者出現諸如學習和記憶等認知問題。

　　然而，引發SCA1的ATXN1突變與AD發生并無關聯，目前研究人員并不確定ataxin-1在疾病發生過程中扮演的關鍵角色，那么參與平衡障礙的基因如何增加個體患AD的風險呢？研究者想通過研究確定是否ataxin-1功能的缺失會引發阿爾茲海默病，隨后他們制造了ATXN1基因被剔除的小鼠（缺失ataxin-1蛋白），同時還制造出了一組AD小鼠，緊接著，研究者讓兩組小鼠配對產生缺失ataxin-1蛋白的小鼠后代，這些小鼠后代機體中名為β-分泌酶（BACE1）的水平會明顯上升。

　　BACE1在淀粉樣斑塊形成過程中扮演著關鍵角色，淀粉樣斑塊是損傷神經細胞中的聚集物，也是AD發生的一個主要標志，相比AD小鼠而言，缺少ataxin-1蛋白的小鼠機體中淀粉樣斑塊沉積物的水平會明顯增加，同時其大腦組織中炎性水平較高，與記憶和學習能力相關的神經元較少，而且軸突會發生損傷。研究者Huda Y. Zoghbi說道，相同的蛋白質在“獲得”的情況下會導致一種神經變性疾病，而在“失去”的情況下則會導致另一種神經變性疾病發生。

　　最后研究者Tanzi表示，多種阻斷BACE1的實驗性藥物因為其毒性并未獲得治療上的成功，ataxin-1蛋白在調節酶類功能上所扮演的角色或能提供一種新的思路，幫助科學家們開發新法法來阻斷淀粉樣蛋白的形成并在患者出現疾病癥狀之前有效阻斷疾病的進展。