阿爾茲海默癥的記憶喪失可以逆轉？

　　阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一種嚴重的神經退行性疾病，患者通常會出現以記憶力衰退、學習能力減弱為主的癥狀，并伴有情緒調節障礙以及運動能力喪失，極大地影響個人、家庭乃至社會的發展。

　　目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默癥。隨著人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茲海默癥的患病率也在不斷上升，預計到2050年，阿爾茲海默癥患者將增加至1.5億以上。

　　位于海馬的神經干細胞終身維持成年大腦的神經發生，成年海馬神經發生（AHN）在功能上與記憶和認知有關。在阿爾茨海默癥（AD）中，海馬產生新神經元的過程受到阻礙。

　　當考慮將成年海馬神經發生（AHN）作為阿爾茲海默癥的治療靶點時，對成年海馬神經發生（AHN）所涉及的分子機制的更深入了解變得尤為重要。miR-132在成年神經發生中可能發揮作用，但是關于miR-132在成年嚙齒動物和人類海馬中的作用知之甚少，miR-132在阿爾茲海默癥背景下的成年海馬神經發生（AHN）中的作用仍然難以捉摸。

　　近日，比利時魯汶大學、荷蘭神經科學研究所等機構的研究團隊在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 期刊上發表了題為：Restoring miR-132 expression rescues adult hippocampal neurogenesis and memory deficits in Alzheimer’s disease 的研究論文。

　　該研究證實了成年海馬神經發生（AHN）直接受阿爾茨海默癥（AD）的病理影響，并揭示了提高miR-132水平，在神經退行性疾病中的潛在治療潛力。

　　研究團隊首先使用兩種AD模型檢測對照組與疾病組齒狀回（系海馬結構的一部分）中miR-132水平，發現與野生型相比，AD齒狀回中miR-132的早期下調趨勢。

　　BrdU注射實驗顯示AD組在跑步時誘導神經元祖細胞增殖的潛力受損。強調了AD對兩種不同小鼠模型miR-132表達和AHN損傷的影響。

　　接下來研究團隊評估了miR-132在成年齒狀回中的定位和表達。他們采用了基于Nestin啟動子的綠色熒光蛋白示蹤技術，在齒狀回標記神經干細胞和神經元前體。

　　結果顯示miR-132是由成年神經干細胞和祖細胞募集的，作為對運動或衰老相關刺激反應的一部分，但在AD中則喪失了對以上刺激的反應。

　　接下來研究團隊評估了miR-132調節是否也參與了人類神經元前體向神經元的分化。

　　在將原代人胚胎干細胞神經誘導為神經元前體后，miR-132水平顯著增加，并且在神經元成熟過程中進一步提高，支持miR-132參與人類神經發生的過程。

　　進一步的研究提示 miR-132調控人類神經的發生，AD相關血清衍生因子抑制了人類干細胞中miR-132的表達。

　　為了明確AHN的miR-132調節機制，研究團隊運用單細胞RNA測序評估了miR-132特異性的巢蛋白轉錄反應，結果顯示有五種mRNA顯著變化，表明這些轉錄物可能是 miR-132調節的分子網絡的直接效應子的一部分。

　　最后，功能挽救實驗顯示，提高miR-132水平誘導了齒狀回神經細胞增殖和分化，顯著改善了AD小鼠模型的記憶力。

　　總之，該研究證實了miR-132在神經系統中充當信號傳感器，有助于記憶形成。阿爾茲海默癥導致miR-132缺乏并最終損害成年海馬神經發生。描繪miR-132神經源性作用背后的分子和細胞機制可能為確定在阿爾茲海默癥中治療性成年海馬神經發生的新策略提供動力。