靶向腫瘤異質性，開啟分層靶向治療新篇章

　　眾所周知癌癥并非靜態的、整體性的疾病，隨著研究的深入，癌癥異質性逐漸被發覺，人們逐漸認識到每個癌癥患者可能有不同的起源，即便是同種類型的腫瘤患者也是如此；同時研究還發現腫瘤異質性對腫瘤的治療效果有很大的影響。

　　腫瘤學的未來：靶向腫瘤異質性

　　去年的幾項研究闡明了腫瘤的異質性，反映了同種腫瘤的不同發展形式。英國癌癥研究中心Charles Swanton等發表了兩份meta-分析描述了流行于廣大癌癥患者的亞群基因突變，基于觀察到的異質性，作者認為未來“需要依據腫瘤細胞比例的分層靶向治療”。

　　單細胞基因組分析證實了腫瘤異質性的復雜性，不過在近幾年單細胞基因組分析取得了很大的進步。2014年曾有科學家總結了該技術的進步并作出了預言：在不久的將來，單細胞測序將被應用于臨床的早期發現、預測、診斷與治療，進而減少人類癌癥的發病率。

　　最近西雅圖的Fred Hutchinson癌癥研究中心利用單細胞基因分型來證明急性髓性白血病中亞細胞的獨立發展導致癌癥復發。Memorial Sloan-Kettering癌癥研究中心的研究人員Howard Scher曾報道在接受治療之前耐藥性、腫瘤亞克隆在患者中出現的概率比較小，循環腫瘤細胞（CTC）亞群的多樣性在患者接受治療后增加。

　　在近日舉行的ASCO泌尿生殖道腫瘤研討會上，Scher再次展示數據表明異質性本身就是預測晚期前列腺癌的生物標志物，低程度CTC異質性與患者的生存率相關，而CTC多樣性大則表示對患者抗雄激素的治療抵抗力強。此外還有一個新發現，CTC的罕見亞型預示著抗雄激素和紫杉醇化療的失敗。因而研究人員認為在開始治療之前確定這些類型的生物標志物是有必要的。

　　盡管2014年全球在腫瘤藥物領域支出達1000億美元，但在沒有理解癌癥異質性驅動力的情況下，治療方案只受益于少部分患者將不足為奇。然而，我們并不需要飛躍的想象力來理解為何腫瘤的II期與III期試驗失敗率如此高以及為何具有針對性的高度創新治療方法的生存受益沒有期望那么高。

　　在了解患者的疾病類型之前，無論我們有多么強大的藥物，也無法將其發揮最大的功效。那么想要發揮腫瘤藥物的最大功效，我們必須做以下三個改變：

　　改變一：改變癌癥診斷管理模式，制定疾病細胞驅動報告

　　問題的根源不在腫瘤學家，而在于他們可用的診斷工具。手術活檢的局限性是眾所周知的，尤其是在治療過程中不能反映腫瘤樣本的變化過程，并可能丟失腫瘤亞群的信息，并發癥在疾病轉移中呈指數增加。引進的基于CTC的液態活檢提供了必要的解決方案，但研究人員通過特征統計發現只有少數的CTC類型具有臨床效應；基于游離DNA（cfDNA）的液態活檢提供了更為敏感的檢測技術，但仍無法確定細胞的起源或突變的“疊加”組合。

　　新的診斷方式（基于上皮蛋白表達的cfDNA或CTC）將癌癥分析為一種均一的疾病，這種觀點實際上排除了癌癥的實際發展過程，阻礙了對轉移性腫瘤細胞亞群的檢測，這些細胞亞群或是腫瘤細胞耐藥性的啟動器，又有可能是成堆的可操作的突變，這些都需要仔細的分類治療。

　　因此最有用的癌癥診斷管理必須是通過對藥物敏感（或抵抗）的克隆檢測來制定疾病細胞驅動報告。由于CTC是疾病的重要轉移方式并反映腫瘤的異質性，未來的診斷必須能夠檢測到所有物種的CTC。基于目前CTC的全方位檢測，每個CTC可通過多個蛋白質組和基因組生物標志物來鑒別。然而，這種測試必須考慮臨床基礎設施和成本費用的承受能力，在此基礎上臨床醫生才能解釋患者疾病中亞克隆的頻率與分布狀況，并給予特定的療法方案。

　　改變二：基于CTCs亞細胞群的理性監控

　　基于CTCs亞細胞群的疾病監測將腫瘤治療方法從被動變為主動。衛生保健系統必須為種群亞細胞及個性化組合療法的大數據挑戰做好準備，提供信息來支持腫瘤學家的分析工作并積極分享推動醫療發展的個人成果。

　　改變三：藥物開發和監管部門的批準

　　同樣復雜的是臨床試驗如何結構化與藥物如何被批準。如今我們漸漸明白患者臨床試驗的成功不僅在于藥物可針對未定義的腫瘤細胞，更重要的是梳理細胞的多樣性以檢查導致患者抵抗藥物的克隆。對患者的病情有廣泛的認識有助于正確招募志愿者來進行正確的試驗，從而得出更有意義的結論；精準招募為藥物研發創造了新機會，還可降低研發成本。

　　了解腫瘤異質性也可改變藥物審批的監管途徑，藥物審批跡象將不再依賴于腫瘤的發展階段或起源，而是腫瘤的發展機制和亞群的影響，批準和償還體制將不再是很大程度上建立于生存率的統計，而是基于候選藥物應對特定的共同表型的細胞群和基因驅動的能力。

　　結語

　　我們如何對待癌癥、診斷癌癥和開發抗癌療法，到目前我們都依賴于一個簡化的方法將疾病的治療當做一個整體。在新的一年里，讓我們將腫瘤學的目光放在腫瘤異質性上，開啟腫瘤治療的新旅程。