驗證大腦神經細胞再生療法有三個基本原則

　　近日，復旦大學腦科學轉化研究院彭勃課題組、復旦大學附屬華山醫院毛穎課題組和上海市精神衛生中心袁逖飛課題組，利用活細胞成像、嚴謹譜系追蹤和藥理學等多種手段對NeuroD1介導的小膠質細胞—神經元重編程現象進行了系統性探索。12月6日，研究成果刊發在神經科學國際期刊《神經元》上。

　　大腦主要由神經元和膠質細胞組成，兩者的數量約為1∶1。神經元執行神經信號的傳遞和整合功能，而膠質細胞起重要的支撐和營養作用。與外周組織器官不同，成年后哺乳動物大腦的神經元幾乎不能再生。于是，在阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓病和腦中風等神經退行性病變中，死亡的神經元無法再生，從而造成不可逆的嚴重腦功能損傷。與靜態的神經元不同，膠質細胞具有一定的再生能力。研究人員提出通過操控單個基因，誘導膠質細胞發生重編程（又稱為轉分化），使其分化成神經元。該思路可利用一類可再生的細胞，即膠質細胞，補充損失的不可再生的細胞，即神經元，實現內源性神經再生，從而治療神經退行性病變。

　　小膠質細胞是大腦中再生能力最強的膠質細胞。復旦大學彭勃課題組前期的研究發現，小膠質細胞可以平均每天再生20%。若是能通過誘導小膠質細胞重編程，將相當于發現了一個無窮無盡的補給源，可用來大量補充受損的神經元。來自日本的研究團隊于2019年報道了NeuroD1可誘導小膠質細胞重編程為神經元。然而，由于研究技術的局限性，領域內對該現象是否真實充滿爭議。除此之外，神經科學研究學者近期也對其他類型的膠質細胞—神經元重編程存在重大爭議。

　　聯合課題組提出了嚴謹驗證內源性神經再生療法的三個基本原則：嚴謹的譜系追蹤證明其起源；明確的活體/活細胞成像觀察到膠質細胞—神經元的轉變過程；清除該類型膠質細胞進行反面驗證。研究團隊在遵循這三個基本原則的基礎上，對NeuroD1介導的小膠質細胞—神經元重編程現象進行了系統性探索。該團隊發現日本團隊報道的NeuroD1介導小膠質細胞—神經元的重編程并非真實現象，而是由于實驗設計不嚴謹所引起的假象。這種由于病毒非特異性泄露等原因造成的實驗假象在相關研究領域內較常發生。鑒于此，該研究最重要之處在于提出驗證或證實膠質細胞—神經元轉分化所需滿足的三個基本原則，在此基礎上對內源性神經再生現象去偽存真。

　　此外，復旦大學彭勃課題組前期利用小膠質細胞的再生能力，開發了三種方案，首次在全腦尺度上實現小膠質細胞的高效外源性移植/替換。該方案可用于治療由小膠質細胞突變引起的疾病。然而，細胞移植所面臨的挑戰之一是如何防止外源性細胞失控。基于NeuroD1可以誘導小膠質細胞凋亡，研究團隊提出通過體外改造的方式，在移植/替換的小膠質細胞中放入誘導表達NeuroD1的元件。一旦移植/替換的小膠質細胞失控，可以通過該分子開關誘導小膠質細胞凋亡，從而提升小膠質細胞替換或移植的安全性。