高爾基體膜蛋白PAQR11對脂代謝和免疫調控新功能

發布時間：2021-03-02 17:25 原文鏈接：高爾基體膜蛋白PAQR11對脂代謝和免疫調控新功能

　　近日，中國科學院上海營養與健康研究所研究員陳雁研究組在Molecular Metabolism和Immunology上分別發表文章，揭示出位于細胞器高爾基體的膜蛋白PAQR11在脂肪代謝和免疫調節中發揮的作用。

　　2月5日，Molecular Metabolism在線發表了陳雁研究組題為Adipose tissue lipolysis is regulated by PAQR11 via altering protein stability of phosphodiesterase 4D 的研究論文，首次報道了內臟脂肪中的PAQR11能夠通過調節磷酸二酯酶的蛋白穩定性影響脂肪分解，進而調節機體的肥胖癥狀。肥胖是現階段最棘手的公共衛生問題之一，其核心表型是脂肪的過度累積。脂質的水解是脂肪組織消耗脂肪的主要手段，該過程和機體的營養狀態關系密切。在饑餓條件下，營養供應缺乏會導致脂肪細胞內cAMP累積，激活PKA信號途徑從而啟動脂肪分解，而磷酸二酯酶能夠水解cAMP來抑制這個過程。

　　陳雁研究組博士研究生黃美琴和林毅君等人發現高爾基體結構蛋白PAQR11在脂肪組織中的表達量較高。在對構建的PAQR11敲除小鼠研究中，發現敲除小鼠能夠對抗高脂飲食誘導的肥胖，并且內臟脂肪部位有顯著的脂肪分解水平上升。進一步研究發現，PAQR11的缺失能夠導致磷酸二酯酶PDE4D的蛋白降解，從而激活了PKA誘導的脂肪分解途徑。隨后，研究人員在細胞水平上證明PAQR11是通過結合SKP1-CUL1-FBXO2復合體來調節PDE4D的泛素化，維持其蛋白穩定性。該研究首次揭示了高爾基體蛋白PAQR11能夠調節蛋白泛素化、影響脂肪細胞代謝狀態，豐富了關于脂肪分解代謝調控的分子機制的認識，并闡明了通過對脂肪分解的調控能夠影響機體的肥胖狀態，為促進肥胖治療提供了新靶點。

　　1月9日，Immunology在線發表了陳雁研究組題為PAQR11 modulates monocyte-to-macrophage differentiation and pathogenesis of rheumatoid arthritis的研究論文，報道了PAQR11能夠調控單核細胞向巨噬細胞分化這一過程，并且該過程能夠調節類風濕性關節炎的發病。單核細胞是外周循環中重要的一類固有免疫細胞，在機體發生炎癥的時候，單核細胞會被募集，并且分化成為成熟的巨噬細胞參與炎癥發展。而類風濕性關節炎是常見的自身免疫性疾病，大量的T細胞和巨噬細胞的浸潤會損傷關節腔。近年來，有研究表明調節巨噬細胞的炎性反應有助于疾病好轉。

　　陳雁研究組博士生林毅君等人首先在公開數據庫中發現PAQR11在單核細胞往巨噬細胞分化中有大量的表達變化，通過對不同來源的單核細胞誘導分化，發現PAQR11的表達均提升。缺失PAQR11的單核細胞則表現為分化減弱、凋亡增強。進一步研究發現，PAQR11通過調節MAPK信號通路影響該分化過程，并且C/EBPβ是PAQR11的直接上游，調節PAQR11的表達。隨后，研究人員在PAQR11敲除小鼠中構建類風濕性關節炎模型，證明敲除導致的單核細胞分化減弱能夠改善小鼠關節炎癥狀。該研究首次揭示出PAQR11能夠在機體中發揮免疫調節功能，并且闡述了單核細胞成熟在類風濕性關節炎發病中發揮重要作用，鑒定了PAQR11的直接上下游分子，為單核細胞分化闡明了新的調控機制，并對治療類風濕性關節炎提供了新思路。

　　上述研究工作得到國家自然科學基金委員會、國家科技部和中科院的資助。