默沙東、羅氏、禮來等上榜，最具里程碑意義的TOP10臨床研究

　　臨床試驗是檢驗公司研發實力的試金石，成敗與否直接決定一款藥物的命運。一項“里程碑意義”的臨床試驗成功，關乎的不僅是這款藥物或這家公司的發展前景，也可能引領某疾病領域的臨床治療變革，惠及萬千患者。

　　其中，2023年度10項具有“里程碑意義”的臨床研究，具體內容如下：

　　2023年具有里程碑意義的臨床研究TOP10

　　NO.1 mRNA-1345 ConquerRSV研究

　　公司：Moderna

　　里程碑意義：mRNA疫苗走向更廣闊的常見病領域

　　1月17日，Moderna宣布其RSV疫苗mRNA-1345在老年患者中的III期ConquerRSV研究達主要療效終點。

　　呼吸道合胞病毒（RSV）是一種常見的、通過空氣傳播的RNA病毒。它通常通過口鼻吸入進入氣管和肺部，侵入上皮細胞導致細胞死亡，分泌呼吸道粘液阻塞管腔，引起呼吸困難。RSV的易感人群是兒童、老年人及免疫功能受損的成年人。

　　mRNA-1345是一種針對編碼融合前F蛋白的RSV疫苗，與融合后狀態相比，它會引發更出色的中和抗體反應。mRNA-1345使用與Moderna的COVID-19疫苗相同的脂質納米顆粒（LNP），并包含優化的蛋白質和密碼子序列。

　　結果顯示，mRNA-1345預防兩種及以上癥狀的RSV相關下呼吸道疾病的效力達到83.7%。基于這些結果，Moderna已在多個國家遞交mRNA-1345的上市申請，預計于2024年獲批上市。

　　mRNA-1345的成功意味著在新冠之外，mRNA疫苗也終于在更廣闊的常見病領域走通了成藥之路，并且攻克的是60多年的研發黑洞RSV預防領域，其開發速度也并未落后重組蛋白疫苗太多。

　　Moderna早已瞄準不同的疾病領域布局了mRNA疫苗，無懼與傳統疫苗同臺競技。流感領域，mRNA-1010新制劑已出線，其III期P303研究已達到所有主要終點。腫瘤領域，個體化新抗原療法即腫瘤mRNA疫苗mRNA-4157已進入III期臨床階段。

　　NO.2 阿替利珠單抗IMbrave050研究

　　公司：羅氏

　　里程碑意義：有望填補肝癌輔助治療領域空白

　　1月19日，羅氏宣布，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗針對早期肝細胞癌（HCC）輔助治療的關鍵III期IMbrave050研究期中分析取得積極結果，達到無復發生存期（RFS）的主要終點。

　　IMbrave050是一項全球多中心、開放標簽、隨機的III期研究，旨在評估阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗作為輔助治療相比主動監測在進行根治性手術切除或消融術后有高復發風險的HCC患者中的療效和安全性。

　　該研究納入668例患者，他們按1:1隨機分為兩組，分別接受阿替利珠單抗（每3周1200mg）+貝伐珠單抗（每3周15mg/kg）治療（治療時間最長12個月），或只進行主動監測。數據顯示，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗可降低患者疾病復發風險28%。

　　HCC是常見高發癌種，全球每年新發肝癌超過90萬例。如果患者在早期確診，可以對原發腫瘤進行手術切除，不過約70-80%的早期HCC患者會在術后復發，面臨更差的預后和更短的生存期[2]。

　　IMbrave050是有史以來第一個在HCC輔助治療領域取得成功的III期臨床研究，有望變革早期肝癌術后治療的臨床策略、格局和結局，助力肝癌全程管理。值得一提的是，IMbrave050的成功離不開中國力量的貢獻，其主要牽頭人為中國研究者，中國患者在該項研究中占比近50%。

　　NO.3 度普利尤單抗BOREAS研究

　　公司：再生元/賽諾菲

　　里程碑意義：有望成為首款COPD生物制劑

　　3月23日，再生元/賽諾菲聯合宣布，度普利尤單抗治療慢性阻塞性肺病（COPD）的關鍵III期BOREAS研究成功。這標志著度普利尤單抗成為了首個證明對COPD患者有顯著臨床獲益的生物制劑。

　　COPD是一種非常常見的慢性氣道疾病，目前尚無治愈辦法，僅可通過藥物治療以緩解癥狀。對于病情不太嚴重的COPD患者來說，僅使用一種支氣管舒張劑（β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、茶堿類藥物）即可達到治療目的；但是病情嚴重的患者通常需要聯用兩種以上的藥物才可以改善癥狀。

　　BOREAS是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，旨在評估度普利尤單抗在伴發氣道疾病2型炎癥的中重度COPD患者中的療效、安全性和耐受性。該研究共納入939例40-80歲患者，他們每兩周隨機接受度普利尤單抗或安慰劑治療，同時聯用吸入皮質類固醇（ICS）、長效β受體激動劑（LABA）和長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）三聯治療。

　　BOREAS研究的主要終點為52周內中重度COPD的急性發作率。關鍵次要終點包括12周和52周時肺功能的基線變化（通過支氣管擴張劑前FEV1評估）、第52周時圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總分變化、第52周時SGRQ改善≥4分的患者比例以及第52周時ERS: COPD量表癥狀評分的變化。

　　數據顯示，BOREAS研究達到了主要終點，即52周內中重度COPD的急性發作減少了30% (p=0.0005)。與此同時，第12周時Dupixent治療組患者FEV1較基線提高160mL，而安慰劑組對應數值為77mL (p<0.0001)。此外，BOREAS研究治療達到了所有次要終點。

　　11月27日，度普利尤單抗治療COPD的第2項III期NOTUS研究傳來捷報，達到了主要及關鍵次要終點。基于兩項研究，再生元與賽諾菲計劃于2023年底遞交該適應癥的上市申請。度普利尤單抗或將成為首個獲批COPD的生物制劑，進一步釋放市場潛力。

　　NO.4 donanemab TRAILBLAZER-ALZ 2研究

　　公司：禮來

　　里程碑意義：首個阿爾茨海默病新藥在III期研究中使臨床和功能的衰退減緩35%

　　5月3日，禮來宣布donanemab治療早期癥狀性阿爾茨海默病（AD）患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究達到了主要終點，以及所有評估認知和功能下降的次要終點。對比安慰劑，donanemab治療后減緩了患者臨床下降達35%，同時日常生活能力下降的速度減緩了40%。這是首個AD新藥在III期研究能達到如此令人矚目的結果——可使臨床和功能的衰退減緩35%。

　　該消息公布后，禮來股價當即大漲6%，市值突破4000億美元，超越諾和諾德成為純藥企市值第一名。事實上，donanemab和系列GLP-1新藥也是目前支撐禮來超5000億美元市值的核心。

　　Donanemab是一款與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結合的單克隆抗體。它能夠與阿爾茨海默病患者大腦中沉積中的β淀粉樣蛋白結合，從而促進患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。基于TRAILBLAZER-ALZ 2研究，donanemab已在全球范圍內進入申報上市階段。

　　TRAILBLAZER-ALZ 2是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，主要分析人群（n=1182）為tau蛋白水平中等且有明顯AD臨床癥狀患者。從主要基線的臨床和神經病理學特征來看，相比其它試驗，該研究入組的患者疾病進展程度更高。

　　主要終點是AD綜合評定量表（iADR，評估患者的認知能力和生活自理能力）評分從基線到18個月的變化，關鍵次要終點包括基線至18個月的臨床癡呆評定量表（CDR-SB，評估患者的認知能力）評分、AD協作研究日常生活能力量表（ADCS iADL）評分、AD認知量表（ADAS-Cog13）評分的變化等。

　　結果顯示，與安慰劑組相比，donanemab組的iADRS評分下降速度減緩了35%；18個月時，donanemab組CDR-SB評分較安慰劑組下降速度減緩了36%；ADCS iADL評分顯示，18個月時，donanemab組疾病進展速度延緩了40%。

　　此外，近一半的donanemab組患者（47%）在1年內沒有疾病進展（定義為臨床癡呆評分沒有下降），而安慰劑組為29%；donanemab將患者疾病進展到下一階段的風險降低了39%。

　　安全性方面，總體耐受性良好，但淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）發生率比較高，需要重點關注。Donanemab組有24%受試者出現淀粉樣蛋白相關影像學異常-水腫（ARIA-E），有癥狀ARIA-E發生率為6%；donanemab組有31.4%患者出現腦微出血和淺表鐵質沉積（ARIA-H），安慰劑組為13.6%。

　　NO.5 fasedienol PALISADE-2研究

　　公司：VistaGen

　　里程碑意義：有望成為20多年來首款社恐新機制藥物

　　8月7日，Vistagen宣布fasedienol（PH94B）治療社交恐懼癥的III期PALISADE-2研究達到主要終點。2022年，fasedienol的第一項III期PALISADE-1研究折戟，此次III期臨床獲得成功意義重大，標志著20多年以來社恐領域首款新機制藥物的里程碑進展。

　　Fasedienol是一種基于pherine設計的作用機制新穎、快速起效的first in class鼻噴霧劑，可調節控制恐懼和焦慮的嗅覺-杏仁體神經回路以及減弱交感自主神經系統的張力。不同于現有的抗抑郁藥和苯二氮卓類藥物，該藥物不直接激活GABA-A受體，也不直接作用于大腦的中樞神經系統。藹睦醫療擁有該產品在中國、韓國和東南亞地區的開發和商業化權益。

　　PALISADE-2研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，共納入141例成人患者，旨在評估PH94B治療社交恐懼癥的有效性和安全性。研究的主要終點為主觀焦慮量表（Subjective units of distress，SUDS）評分的變化。

　　結果顯示，fasedienol組患者的SUDS評分變化相比安慰劑組顯著改善（-13.8分 vs. -8.0分）。此外，fasedienol組的應答率也顯著高于安慰劑組（40.6% vs. 18.6%），應答率通過臨床整體印象-改善（CGI-I）量表評估，定義為焦慮程度大大降低或焦慮程度低得多的患者比例。

　　Vistagen乘勝追擊，計劃在2024年啟動fasedienol的兩項III期研究（PALISADE-3和FEARLESS）。這兩項研究都可以作為PALISADE-2研究的補充，以完善fasedienol的上市申請材料。

　　NO.6 司美格魯肽SELECT研究

　　公司：諾和諾德

　　里程碑意義：首次將減重與降低心血管事件風險關聯

　　2023年，司美格魯肽憑著無可置疑的實力逐漸登上神壇。

　　8月8日，司美格魯肽探索心血管結局的III期SELECT研究終獲成功。SELECT研究耗時4年8個月，覆蓋41個國家與地區，納入17604例患者，它是諾和諾德歷史上規模最大的一項臨床試驗。

　　SELECT研究旨在評估每周1次皮下注射司美格魯肽（2.4mg）在超重或肥胖合并心血管疾病且不伴糖尿病的患者中預防主要不良心血管事件（MACE）發生風險的效果。

　　與安慰劑相比，司美格魯肽能將MACE風險顯著降低20%，研究達到主要的復合終點。而且無論患者的年齡、性別、種族和起始BMI如何，司美格魯肽都能降低其MACE風險。

　　分別對MACE中三個組成部分的分析顯示，司美格魯肽相較于安慰劑使患者的非致命性心肌梗死或心臟病發作的風險降低了28%，心血管死亡風險降低了15%，非致命性中風風險降低了7%。　　SELECT研究的里程碑意義在于，首次將減重與降低心血管事件風險相關聯。肥胖人群患心血管疾病的風險增加，每年約有200萬例心血管疾病死亡歸因于肥胖癥[1]。但在司美格魯肽之前，全球還沒有哪一種減肥藥能證實有效控制體重的同時，還可降低心臟病發作、中風或心血管死亡風險。

　　NO.7 remibrutinib REMIX-1，REMIX-2研究

　　公司：諾華

　　里程碑意義：BTKi在自免領域的臨床突破，有望成為十年來首個治療慢性自發性蕁麻疹新藥

　　8月9日，諾華宣布其共價不可逆BTK抑制劑remibrutinib用于慢性自發性蕁麻疹（CSU）的III期REMIX-1和REMIX-2兩項研究均取得積極結果，達到所有主要終點和次要終點，這是BTK抑制劑首次在自免領域取得III期研究成功。這一消息對于其他布局BTK抑制劑用于自免疾病的企業也釋放了一個積極信號。

　　REMIX-1（NCT05030311）和REMIX-2（NCT05032157）是兩項設計相同的全球、多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照III期研究，分別納入470、455例二代H1抗組胺藥無法充分控制病情的成人蕁麻疹患者，旨在評估remibrutinib（25mg 每日兩次）治療成人慢性自發性蕁麻疹患者的有效性、安全性和耐受性。

　　兩項研究主要終點包括每周蕁麻疹活動評分較基線變化以及第12周瘙癢嚴重程度評分和風團數目評分。結果顯示，remibrutinib治療2周就能快速起效，迅速控制患者癥狀；治療12周時患者疾病有臨床意義和統計學意義的改善。參加這兩項研究的患者將繼續接受治療至第52周，并有機會參與長期擴展試驗。

　　慢性自發性蕁麻疹是一種不可預測的全身性皮膚病，其特征是皮膚上自發和反復出現風團或血管性水腫，伴有瘙癢和/或疼痛感，持續至少6周。該疾病影響全球約4000萬人次，最常見于20-40歲人群。目前，慢性自發性蕁麻疹有效治療選擇有限，約60%患者在接受抗組胺藥一線治療后無法完全控制病情。

　　諾華表示，如果獲得批準，remibrutinib有望成為十年來首個治療慢性自發性蕁麻疹的新型藥物，為60%抗組胺藥無法控制病情的患者帶來簡單有效的治療選擇。

　　NO.8 司美格魯肽STEP HFpEF研究

　　公司：諾和諾德

　　里程碑意義：首次以減重為策略治療HFpEF

　　8月25日，司美格魯肽在心血管領域再下一城，治療心衰的III期STEP HFpEF研究顯示出明確的心血管獲益。

　　STEP HFpEF研究納入了529例射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）合并BMI≥30的患者，他們隨機接受司美格魯肽（2.4mg）或安慰劑治療52周。

　　研究使用堪薩斯城心肌病問卷臨床總結評分（KCCQ-CSS）作為衡量HFpEF癥狀和身體限制的共同主要終點。在第52周時，司美格魯肽組患者的問卷得分增加了16.6分，而安慰劑組得分增加了8.7分。

　　該研究還評估了患者6分鐘步行距離測試的變化（次要終點）。司美格魯肽組步行距離平均增加了21.5米，而安慰劑組僅增加了1.2米。與安慰劑組相比，司美格魯肽組患者的體重平均減輕了13.3%，C反應蛋白水平降低，表明炎癥減輕。

　　以上種種數據表明，與安慰劑相比，司美格魯肽能夠更大程度地減輕HFpEF合并肥胖患者的心力衰竭相關癥狀和身體限制，更大程度地改善其運動功能并減輕體重。這不僅將助力司美格魯肽進一步開拓在心血管領域的治療版圖，也是首次以減重為策略來治療HFpEF。

　　NO.9 K藥+維恩妥尤單抗 KEYNOTE-A39研究

　　公司：默沙東+安斯泰來/輝瑞

　　里程碑意義：首個IO+ADC III期研究成功

　　9月22日，默沙東、安斯泰來和Seagen共同宣布了帕博利珠單抗聯合nectin-4 ADC維恩妥尤單抗（enfortumab vedotin-ejfv）治療的III期KEYNOTE-A39研究（也被稱為EV-302研究）達到總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的雙重主要終點。這是IO+ADC組合療法取得的首個III期研究成功。

　　KEYNOTE-A39是一項開放標簽、隨機、對照III期試驗，旨在評估維恩妥尤單抗聯合帕博利珠單抗治療對比化療對既往未接受過治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的療效。研究共納入了886例患者，無論其PD-L1表達。

　　結果顯示，對比化療組，接受帕博利珠單抗與維恩妥尤單抗聯合治療的患者中位OS為31.5個月，而化療組為16.1個月；與化療組相比，聯合治療組的死亡風險降低53%。包括是否順鉑耐受治療和PD-L1表達水平在內，所有預定義亞組的OS結果一致。

　　此外，聯合治療組的中位PFS為12.5個月，而化療組為6.3個月；與化療組相比，聯合治療組的癌癥進展或死亡風險降低55%。

　　今年4月，FDA基于I/II期KEYNOTE-869/EV-103研究，加速批準了帕博利珠單抗聯合維恩妥尤單抗一線治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌且順鉑不耐受的成年患者。而KEYNOTE-A39/EV-302研究的成功，使該組合提前5個月獲得了FDA的完全批準，代表著轉移性尿路上皮癌的潛在治療范式轉變，該組合有望成為尿路上皮癌一線治療新標準。

　　NO.10 司美格魯肽FLOW研究

　　公司：諾和諾德

　　里程碑意義：代表GLP-1藥物有望進軍慢性腎病領域

　　不止是突圍心血管領域，司美格魯肽在慢性腎病領域的表現也十分驚艷。

　　10月11日，諾和諾德宣布決定停止腎臟結局試驗FLOW。該決定是基于獨立數據監測委員會（DMC）的建議，DMC認為中期分析的結果符合提前終止試驗預先規定的標準。也就是說，此次是由于司美格魯肽療效十分顯著而提前終止了研究，此等待遇在新藥臨床開發中實屬少見。

　　FLOW是一項隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的優效性試驗，旨在評估作為標準治療的輔助療法，司美格魯肽（1mg）對比安慰劑在合并腎功能不全2型糖尿病患者和慢性腎病患者中預防腎功能損害進展，以及腎臟和心血管死亡風險的效果。

　　FLOW研究于2019年啟動，在28個國家的400多個研究中心開展，共招募了3534人參與了試驗。

　　根據提前終止試驗的決定，諾和諾德將啟動終止試驗程序。為了保護試驗數據的完整性，諾和諾德在試驗完成前會對結果保密，預計FLOW研究將在2024年上半年完成。

　　司美格魯肽在慢性腎病領域的成功，對諾和諾德的加成無需多言，甚至在腎透析賽道也引發了不小的震蕩。諾和諾德發布公告的第2天，透析巨頭費森尤斯的股價即下跌近18%。這是因為司美格魯肽有可能延緩部分慢性腎病患者的疾病進展，從長期來看，或許會影響透析患者的增量。

　　這3項研究不僅極大地打開了司美格魯肽的想象空間，也給其他GLP-1類藥物樹立了新的范式，引領其共同走向更廣闊的天地。

　　創新沒有上限，司美格魯肽還在不斷擴展能力邊界，多項關鍵III期研究正在進行中，包括阿爾茨海默病，糖尿病視網膜病變、NASH、外周動脈疾病等大市場適應癥。