FDA的發展與新藥開發（1）：從時間線看FDA前世今生

　　歐洲自圣經時代起，就對食物的生產與保存，動物屠宰和儲存實行監管。13世紀早期，在面包中添加豆類或其他成分是很常見的造假行為，這種“流行”促使英王約翰頒布《面包和麥酒法令》以禁止在面包制作中地摻假行為，同時也將啤酒的質量和售價納入監管。這一法案一直沿用至19世紀。

　　美國食品和藥品管理局（FDA）所承擔的責任和任務可以追溯到幾個世紀以前的殖民地時期。殖民者踏上美洲大陸，帶來歐洲國家的文化和傳統，試圖在美國這個新國家建立新規則：食物該如何保存、怎樣加工，藥物和化妝品該怎樣被管理等等。與美國其他政府機構類似，FDA的建立是從不起眼的一些小職責開始，不斷發展壯大成為美國政府最大的監管機構之一。FDA的職責范圍很廣泛：負責人與動物食品安全，人和動物使用的藥物，醫療設備和家庭護理設備，醫院臨床診療設備，化妝品的安全。

　　1820年，11位美國醫生撰寫了第一部美國藥典，這是美國歷史上第一次標準化使用藥物的典籍。1848年，為防止進口的藥品摻假，政府出臺了《進口藥品法案》。1862年總統林肯任命化學家Charles M. Wetherill為新建的美國農業部首席化學家，他的實驗室專注研究食品安全、土壤和農業作物安全域純度。新建的農業部是早期的美國化學署也是FDA的前身。

　　1883年Harvey W. Wiley博士成為化學署的首席化學家，他加大了化學署對食品造假的研究力度。在1883年至1906年間Wiley博士通過推動立法，向食品和藥品造假行為宣戰。這個時期《進口茶葉法案》通過，該法案要求海關檢查所有進入美國的茶葉。Wiley博士被稱為“純凈食品藥品法案”之父。在Wiley博士帶領下建立了食品標準委員會，各州將這些標準細化在食品條例中。這期間還通過《生物藥品法案》來保證預防和治療疾病的疫苗和生物制品的安全性。國會撥款支助研究化學防腐劑、色素對人體健康的影響。Wiley博士推行的研究引起美國民眾對食品造假的廣泛關注，公眾要求通過一項聯邦食品藥品法案的呼聲日漸強烈。

　　事情出現轉折出現在一本書的出版。1906年2月27日，Upton Sinclair的《屠場》出版。為寫這本書，Sinclair在芝加哥的大型屠屠宰場工作了大半年，將在屠宰場的所見所聞寫出來，書中暴露了當時美國肉類加工業的惡劣環境和有毒染料、防腐劑的濫用，出版后震驚全美國。最著名的情節是時任總統羅斯福在一邊吃早餐一邊讀這本書，嚇得把正在咀嚼的肉一口吐出，接著將盤子連同剩下的香腸扔出窗外。這本書引起的巨大輿論壓力迫使美國國會通過了《純凈食品和藥品法》和《肉類制品監督法》。FDA從早年間的弱小機構脫胎換骨，獲得監管權力。

　　1924和1937之間，化學署的機構設置變更，司法管轄重組。FDA建議徹底修訂已過時的1906年《食品和藥品法》。從第一項議案提交給參議院開始，開始了一場為期五年的立法拉鋸戰。化學署后來被分為化學和土壤局，食品、藥品和農藥管理局。非監管權歸于化學和土壤局，監管職能歸于食品、藥品和農藥管理局，也就是后來簡稱為食品和藥品管理局。

　　在當時的美國，藥品銷售不受任何監管，只需派發廣告藥品就可隨意生產、銷售。

　　1936年的冬天，總統羅斯福總統的小兒子小富蘭克林-羅斯福身患鏈球菌引起的敗血癥，那時的醫藥條件對這種疾病毫無辦法，但醫生用一種磺胺制劑給他治療后效果很好，隨即痊愈。在這種磺胺制劑基礎上，田納西州一家小公司研制出了一種磺胺類藥物，為了便于孩子服用，該藥被制成甜甜的糖漿，是把藥物溶解在了乙二醇二乙酯(一種有毒的抗冷凍溶劑)中，報紙廣泛刊登了這種糖漿的廣告，在美國南部以“磺胺萬靈藥”的名稱廣泛銷售，但對溶劑和糖漿的毒性沒有作任何檢測。幾星期內田納西州就有107人死亡，其中多數是兒童。這一事件受到美國社會廣泛關注，但沒有適用法律對這家公司負責人定罪，在輿論的壓力下，美國國會和總統于1938年6月15日批準了《聯邦食品、藥品和化妝品法》， 規定藥品在出售前必須進行檢驗，安全性得到保證后方可出售。該法案把FDA管理范圍擴大至化妝品和醫療器械；要求新藥上市前需證明其安全性，對于有毒性藥物，要測試安全耐受性限度；授權對工廠進行現場核查，開創了藥品監管的新時代。另外還授權聯邦貿易委員會參與監督與FDA監管的產品有關的廣告。

　　1960年開始公眾對食品色素安全性懷疑引起廣泛爭論，所有顏色添加劑安全性都被懷疑。在輿論壓力下美國國會制定修正案，要求制造商建立色素安全應用評價體系，保證添加到食品藥品和化妝品中色素的安全性。同時，禁止使用致癌色素添加劑被擴展到動物產品，并且FDA有權在產品標簽上附加警告標志。

　　二十世紀六十年代發生的一件慘劇讓FDA確立權威。當時有一種鎮靜藥物用于孕吐效果很好，后來發現沙利度胺，又名反應停（Thalidomide）在歐洲造成超過5000個出生缺陷和肢體畸形的新生兒，這些母親都服用了反應停。當反應停申請在美國上市時FDA官員Frances Kelsey博士對其安全性嚴重懷疑，沒有批準該藥在美上市使美國市場免于危害。新聞報道后，喚起公眾對更強有力的藥品監管的支持，也為FDA樹立權威。這一事件促使美國國會通過Kefauver-Harris藥品修正案，要求藥品制造商必須向FDA證明所生產的藥物安全、有效才能上市。為了符合新法案，藥品制造商需要科學的方法，設計兩個臨床對照組進行試驗。制藥廠商還必須遵循良好生產規范和質量監控，通過這些程序后藥物才能進入市場。

　　從今天看來，1962年實施的Kefauver-Harris藥品修正案是FDA歷史上里程碑。這一法規后來被世界各國藥物監管部門借鑒，并成為“以科學為基礎決策藥物上市的黃金標準”。相信這一藥品修正案，挽救了無數的生命。

　　1982年美國市場上最暢銷的鎮痛劑泰諾膠囊在商店貨架上被人為注入氰化物，這一事件導致7人死亡。泰諾的生產商美國強生公司快速做出反應，召回價值1.25億美元的3500萬瓶泰諾速效膠囊，并盡全力調查此次事件。但直到今天，兇手依然逍遙法外沒有人知道是誰干的。隨后，FDA頒布了防篡改包裝法規，和1983年的聯邦反篡改法案一起通過，規定藥物包裝要保證流通環節安全性。

　　上世紀90年代，FDA將類固醇劃分為受管控藥物。要求藥品生產商要在藥物和食品標簽上要標示出營養成分。從那時起“低脂肪”、“低糖”之類健康術語開始流行，成為健康時尚。

　　同時代，FDA重要的一項審批規定誕生：對治療危及生命的藥物FDA可進行加速藥物審批。隨后FDA建立了三個特別審批通道:快速通道（Fast Track）、優先審評（Priority Review）、加速批準（Accelerated Approval）。例如，美國Idenix制藥公司的慢性丙型肝炎（HCV）治療藥物IDX719于2012年8月前后獲FDA授予的快速通道地位。意味著該公司可動態提交其新藥申請，即FDA在收到申請文件時即開始審評藥物，而不是等到全部申請材料都提交后才開始審評程序。2012年被批準的藥物中，有多種藥物獲得了特別審批通道地位，例如，治療罕見病的創新藥Kalydeco獲得“優先審評”孤兒藥地位；適用于已經接受過至少兩種藥物治療但是病情尚無好轉的多發性骨髓瘤患者的Kyprolis獲得“加速批準”；用于治療晚期腸癌的Stivarga獲得了“快速通道”地位，幾個月后就獲得批準用于治療晚期結腸癌，2012年至少有10種藥物獲得了快速通道地位。這三個特殊通道的設置加速了亟需藥物的審批速度。

　　2012年FDA通過的《安全與創新法案》其中重要部分是FDA授予新藥或療法“突破性療法認定”。定義為“預期，單獨或與一種或多種藥物聯合使用，治療嚴重或威脅生命的疾病，并且前期臨床數據顯示，相比現有治療方法，在一個或多個臨床終點有極大改善。如早期臨床試驗顯示有很好療效。突破性療法認定具有FDA所有快速審評通道的特征,同時FDA會更深入參與藥物研發過程。突破性療法認定不同于加速批準和優先審評，如一個藥物如達到要求，也可被同時授予這些資格。2013年有3 種新藥取得了突破性療法通道審批，分別是:Gilotrif獲得批準成為晚期非小細胞肺癌一線治療藥物；Imbruvica 用于治療細胞淋巴瘤；Sovaldi是首個口服治愈丙型肝炎的藥物，被評為2013年度最重要的新藥。Sovaldi于2013年12月上市，上市6個月就創造銷售額57億美元的紀錄。值得一提的是，Sovaldi實行差別定價，在美國1000美元/片，一個療程花費84000美元。但在印度和全球丙肝發病率最高的埃及，售價僅有美國的1/10，一個療程只需要900美元。Sovaldi的生產商是美國著名生物醫藥公司吉利德科學，該公司也是世界上最大的艾滋病藥物公司。84000美元的天價在美國也招致保險公司、議員和醫療專家、病人團體的抗議。但美國是世界上唯一由制藥公司自主定價的藥物市場，吉利德稱當初花110億買下Sovaldi并在后續臨床研究中持續投入；能夠治愈丙肝患者，免于肝移植就已經節省了巨額費用所以拒不降價。

　　以上這些特別審批通道的設立，讓FDA在嚴格監管同時留有一定靈活度，特別對于那些治療威脅生命的嚴重疾病，FDA在審批程序上給予極大的關注度，和藥廠通力合作為新藥盡快上市開辟特別通道。

　　2013 年美國FDA 共批準27 個新藥，新藥批準數量較2012 年39 個有所下降，與近10 年來的年均批準新藥數量持平； 9 個一類新藥、9 個孤兒藥獲得批準；3個新藥通過創新以突破性療法通道獲得批準；新藥研發重點領域集中在抗腫瘤藥、抗微生物藥、血液系統用藥。

　　回看我們國家的藥物審批現狀，2013年CFDA 藥品審評中心受理注冊申請7529個完成4491個，相差3038個集中在化藥，未完成率40%，即申報的藥物中40%都還在排隊中。以申請仿制藥即ANDA為例，需要排隊39個月。

　　FDA也并非萬能，為防止香煙在年輕人群中泛濫，1995年FDA把香煙視作藥物輸送裝置，納入監管范圍。在煙草利益團體不斷游說下，FDA不敵煙草業。在2000年美國最高法院裁定，FDA沒有權力將煙草作為藥物監管。