一種新型的人類自身炎性疾病——CRIA綜合征

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎研究所等機構的科學家們通過研究鑒別出了一種此前未知的人類自身炎癥性疾病(autoinflammatory disease，AID)的遺傳原因，研究者將這種自身炎性疾病稱之為CRIA綜合征（抗裂RIPK1誘導的自身炎癥，cleavage-resistant RIPK1-induced autoinflammatory），其是由一種關鍵的細胞死亡組分的突變所誘發。

圖片來源：Walter and Eliza Hall Institute

　　研究者Lalaoui表示，本文研究中我們鑒別出了一種新型的人類自身炎性疾病，同時還發現，一種關鍵的細胞死亡分子的相關突變驅動了這一疾病的發生。細胞死亡通路會發展處一系列內置的機制來調節炎性信號和細胞死亡，在疾病發生過程中，RIPK1的突變會克服所有存在的正常檢查和平衡機制，從而誘發細胞死亡和炎癥的失控。

　　自身炎性疾病是由先天性免疫系統的異常激活所致，其會引發反復發作的發燒和炎癥，并損害機體重要的器官；文章中，研究人員對三個家族的患者進行研究，這些患者均存在陣發性高熱和疼痛性淋巴結腫大病史；同時這些被診斷為CRIA綜合征的患者機體中也擁有一系列其它的炎性癥狀，這些癥狀始于幼年時期，且在成年時期會繼續進展。

　　當研究人員深入研究患者機體的外顯子組（基因組的一部分）時，他們發現，CRIA綜合征與細胞死亡直接相關；研究者Boyden指出，當我們隊每名患者的完整外顯子組進行測序時發現，在三個家族中，每個家族的個體機體的RIPK1中都攜帶著完全相同的氨基酸獨特突變，這一點非常驚人，就好像閃電在同一個地方擊中了三次一樣，三個突變中的每一個都會存在相同的結果，其會阻斷RIPK1的分裂，這就揭示了RIPK1的分裂在維持正常細胞的功能中有多重要。

　　文章中，研究人員在實驗室模型中證實了RIPK1突變和CRIA綜合征之間的關聯，RIPK1上相同位點攜帶突變的小鼠與CRIA綜合征患者一樣擁有相似的炎癥惡化情況；研究者Dan Kastner表示，如今我們能利用多種抗炎性藥物來治療CRIA綜合征患者，包括高劑量的皮質類固醇和生物制品等，盡管一些患者在使用白介素-6抑制劑后疾病癥狀發生明顯改善，但其他患者的反應較差或存在明顯的副作用。

　　研究者指出，理解CRIA綜合征誘發炎癥背后的分子機制或能幫助我們早日開發出新型療法，RIPK1抑制劑或能提供一種靶向性的精準療法來治療這種綜合征。本文研究中，研究者發現CRIA綜合征也意味著RIPK1在廣譜人類疾病中扮演著非常關鍵的角色，比如結腸炎、關節炎和銀屑病等。

　　研究人員希望能深入研究揭開與細胞死亡相關的多種復雜通路，此前研究人員發現，Bcl-2蛋白的突變能夠維持癌細胞存活；研究者Silke教授對細胞死亡通路研究了超過20年時間，他表示，RIPK1或許是炎癥和細胞死亡的關鍵調節子；RIPK1是一種潛在的分子，細胞能夠衍生出多種方法來管理其效應，包括分割RIPK1分子以解除其“武裝力量”，以及抑制其炎性活性。在自身炎性疾病中，突變往往會抑制RIPK1分子分裂成兩部分，這就引發了細胞死亡的失控和炎癥的發生。

　　研究者表示，RIPK1是一種復雜的蛋白質，其在細胞死亡通路中也扮演著極為復雜的角色。RIPK1的突變會驅動過多或過少炎癥的發生，包括自身炎性和自身免疫性疾病，從而誘發免疫缺陷；后期研究人員還需要進行更為深入的研究來闡明RIPK1在細胞死亡過程中扮演著多變角色，同時研究者還想希望能夠有效靶向作用該分子來治療多種人類疾病。