2014年降血脂藥物研發管線誰最紅？

　　目前全球心血管病發病率呈現逐年增高趨勢，每年死于心血管疾病的人不斷增加。世界衛生組織2013年最新統計數據顯示，預計到2030全球將有兩千三百萬人死于心血管疾病。

　　血脂異常與動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關，是心腦血管疾病的重要危險因素，嚴重威脅著人類健康。血脂異常臨床分為4類：1）高膽固醇血癥。血清總膽固醇增高，總膽固醇和(或) LDLC 升高是冠心病獨立危險因素；2）高三酰甘油血癥。血清三酰甘油增高，總膽固醇、LDLC 正常或稍增加，三酰甘油與AS和冠心病的關系一直有爭議，因為在校正HDLC、吸煙、糖尿病、高血壓后， 其與AS 和冠心病的相關減弱，但近年傾向于把三酰甘油也作為冠心病的獨立危險因素；3）混合型高脂血癥。血清總膽固醇及三酰甘油都升高；4）低HDL 血癥。血清HDLC 水平低下。根據血脂異常的原因，可分為原發性血脂異常和繼發性血脂異常，前者找不到血脂異常的原因，往往是由于遺傳因素和不良生活方式所致；后者則繼發于系統性疾病，如糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能低下等，兩種血脂異常均需接受調脂治療，而后者還需要治療原發病。目前臨床應用和處在研發階段的降脂西藥按其降脂機理和化學結構又可分為他汀類降脂藥，煙酸類降脂藥，貝特類降脂藥，膽酸鰲合劑類降脂藥，各種降脂藥復方制劑以及新型降脂藥。

　　他汀類降脂藥作為目前降低LDLC的最有效，循證醫學證據最為充分的藥物，已廣泛應用于缺血性心血管疾病的防治。血清LDLC水平是心血管疾病風險的主要決定因素，目前針對動脈粥樣硬化性心血管疾病的血脂管理，各類指南推薦首要目標是降低LDLC水平，并且其目標值趨于更低。臨床常用的他汀類藥物有：洛伐他汀( Lovastatin)，辛伐他汀( Simvastatin)，普伐他汀( Pravastatin)，阿托伐他汀(Atovastatin)，氟伐他汀( Fluvastatin )，長效氟伐他汀緩釋片，西立伐他汀( Cerivastatin，由于其嚴重的橫紋肌溶解副作用已從市場撤銷)、羅蘇伐他汀( Rosuvastatin)，匹伐他汀( Pitavastatin)。

　　煙酸類降脂藥是最早應用的降脂藥，屬B族維生素類，煙酸類降脂藥在治療劑量下不但降低甘油三脂、LDLC 的濃度， 還能明顯升高HDLC 的濃度。目前常用的藥物有：煙酸、煙酸維E酯、煙酸肌醇酯、阿昔莫司( Acipimox)。新型膽固醇吸收抑制劑代表藥物為依折麥布( Ezetimibe，Zetia)，降脂機制與膽酸鰲合劑不同， 能通過影響小腸刷狀緣攝取和轉運膽固醇微膠粒的載體活性， 抑制食物和膽汁中的膽固醇在小腸刷狀緣的吸收， 減少腸道膽固醇向肝臟轉運，從而減少肝臟膽固醇的儲存， 增加血液中膽固醇的清除， 降低血漿膽固醇的含量。

　　貝特類降脂藥是降低甘油三脂水平最有效地藥物，對LDLC療效差。常用的藥物有：吉非羅齊( Gemfibrozi)，降甘油三脂療效確切，升高HDLC 強于他汀類，適用于原發型高脂血癥。非諾貝特( Fenofibrate )為苯氧異丁酸衍生物，有較強的調整血脂作用。膽酸鰲合劑類降脂藥主要為陰離子結合樹脂， 其既能增加膽固醇的轉化，又能提高膽固醇合成酶的活性。該類藥物是公認的降低總膽固醇有效藥，但不良反應多。目前臨床主要有降膽葡胺( polidexide)，考來烯胺( Dholestyram ine)，考來替泊( Colestpol)，地委烯胺( Divistyramine)以及鹽酸考來維侖( Colesevelam，hydrochloride)。降脂藥復方制劑能減輕藥物不良反應，增強降血脂療效，因此各種復方制劑也相繼應用于臨床， 取得了良好的效果。降脂藥復方制劑包括降血脂藥聯合應用，還包括降血脂藥和其他心血管疾病藥物聯合應用。

表1 處于研發管線的部分關鍵降血脂新藥

　　降脂藥物最具發展前景的兩類新藥為膽固醇酯轉運蛋白抑制劑（CETP 抑制劑）和前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9抑制劑）。膽固醇酯轉運蛋白抑制劑(cholesteryl estertransfer protein inhibitors，CETP 抑制劑)可阻斷膽固醇從HDL轉移至VLDL/LDL，可能具有抗動脈粥樣硬化、降低心血管病風險作用，近10年來被寄予厚望。III 期臨床研究的小分子藥物Anacetrapib（默克）和Evacetrapib（禮來）； II 期臨床研究的小分子藥物DRL 17822 （Dr. Reddy’s Laboratories ）、JTT_302（Japan Tobacco Inc）、PRC_4016 （BASF AG ）是膽固醇酯轉運蛋白抑制劑（CETP 抑制劑）中比較有前景的藥物。

　　前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertasesubtilisin/kexin 9，PCSK9)是一類新發現的調節LDL受體表達的血清蛋白。PCSK9在肝臟和小腸內合成，可與肝細胞表面與LDL受體結合，在溶酶體內降解LDL受體，從而影響LDL分解代謝，致使血LDLC水平升高。因此PCSK9已經成為新的調節血脂藥物作用靶點，PCSK9抑制劑的研發也被寄予厚望。如果CETP 抑制劑類降脂藥和PCSK9抑制劑類降脂藥能成功上市，那么這兩類藥物將有非常巨大的市場競爭力。2014年8月Amgen公司拔得頭籌向FDA提交全球首個PCSK9抑制劑Evolocumab 的上市申請；III 期臨床研究的生物藥物Alirocumab（ Sanofi/Regeneron）、Bococizumab（輝瑞）； II 期臨床研究的生物藥物LY3015014（禮來）是前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9抑制劑）中比較有前景的藥物。