2019年生物制藥人必須關注的30個單抗藥物

　　在之前的一篇文章中，醫藥第1時間根據國際抗體期刊《mAbs》發表的“Antibodies to watch in 2019”對2018年美國和歐盟批準的12個抗體新藥進行了盤點（詳見：盤點 | 2018年美國和歐盟批準的12個抗體新藥）。本篇文章，將根據“Antibodies to watch in 2019”對2019年最值得關注的30個抗體藥物進行盤點，包括：

　　1）正在接受及已經通過美國和歐盟監管審查的4個抗體藥物（sacituzumab govitecan，ravulizumab，risankizumab，romosozumab）；

　　2）正在接受中國監管審查的2個國產PD-1抗體藥物[camrelizumab（恒瑞醫藥）、tislelizumab（百濟神州）]和已通過上市審批的2個抗體[JS001（君實生物）、sintilimab（信達生物）]；

　　3）2018年底-2019年將進入美國和歐盟監管審查的7個非癌癥適應癥抗體藥物（leronlimab，brolucizumab，eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab）；

　　4）2018年底-2019年將進入美國和歐盟監管審查的8個癌癥適應癥抗體藥物（polatuzumab vedotin，isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）；

　　5）2018年底-2019年將完成關鍵臨床研究的4個免疫檢查點調節劑（tremelimumab，spartalizumab，BCD-100，omburtamab）和3個抗體藥物偶聯物（ADC）（mirvetuximab soravtansine，trastuzumab duocarmazine，depatuxizumab mafodotin）。

　　1、正在接受美國和歐盟監管審查的4個抗體藥物

　　1）sacituzumab govitecan——Immunomedics

　　sacituzumab govitecan是一種靶向TROP-2的人源化IgG1抗體藥物偶聯物（ADC），由一種人源化抗TROP-2抗體與SN38（拓撲異構酶I抑制劑伊立替康的活性代謝產物）偶聯而成。該藥作為三線療法治療轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）的生物制品許可申請（BLA）已被FDA授予優先審查，PDUFA日期為2019年1月18日。

　　目前，Immunomedics正在規劃sacituzumab govitecan治療其他癌癥的臨床研究，有2項正在招募患者：II期研究（NCT03547973）招募接受含鉑化療或PD-(L)1療法治療失敗的轉移性尿路上皮癌（mUC）患者，II期研究（NCT03725761）招募接受第二代雄激素受體靶向療法病情進展的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。

　　2）ravulizumab——Alexion Pharmaceuticals

　　ravulizumab是一種人源化IgG2/4單抗，靶向抑制補體級聯反應中的補體成分5（C5），該藥是長效C5補體抑制劑，定位為Alexion上市產品Soliris（抗C5單抗，eculizumab）升級版，后者于2007年首次批準治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。美國和歐盟之前均授予該藥PNH孤兒藥資格。美國方面，Alexion使用一張罕見疾病優先審評券，將審查由標準12個月縮短至8個月，PDUFA日期為2019年2月18日。但2018年12月21日，ravulizumab治療PNH已提前獲得美國FDA批準上市。

　　ravulizumab監管提交基于2個關鍵性III期研究數據：1）補體抑制劑初治（naive）PNH患者III期研究顯示，每8周輸注一次ravulizumab與每2周輸注一次Soliris在主要終點和關鍵次要終點均達到非劣效性；2）既往接受Soliris治療病情穩定PNH患者III期研究顯示，患者可以安全有效地從每2周輸注一次Soliris轉向每8周輸注一次ravulizumab治療。

　　3）risankizumab——艾伯維

　　risankizumab是一種人源化IgG1單抗，通過特異性靶向IL-23 p19亞基，選擇性阻斷體內免疫炎性介質白細胞介素-23（IL-23），IL-23是一種細胞因子，在斑塊型銀屑病的發病中起著關鍵作用。近年來批準的以IL-23 p19亞基為靶點的抗體藥物有強生Tremfya（guselkumab，2017年批準）和太陽制藥Ilumya（tildrakizumab，2018年批準）。

　　目前，risankizumab治療斑塊型銀屑病的BLA正在接受FDA審查，PDUFA日期為2019年4月，該藥也正在接受歐盟審查。risankizumab療效和安全性在4項III期研究（ultIMMA-1，ultIMMa-2，IMMhance，IMMvent）中被證實，這些研究入組超過2000例中度至重度慢性斑塊型銀屑病患者，所有研究均達到全部主要終點和次要終點，沒有觀察到新的安全信號。

　　4）romosozumab——安進/優時比

　　romosozumab是一種人源化IgG2單抗，靶向硬骨素（sclerostin），開發用于男性、女性骨質疏松癥治療。該藥通過靶向抑制硬骨素活性而促進骨形成，并減少骨吸收。硬骨素是一種分泌型糖蛋白，特異表達于骨細胞中，通過作用于成骨細胞而在骨代謝中起重要作用，拮抗硬骨素可以緩解骨質疏松癥狀。目前，romosozumab正在接受美國和歐盟審查。

　　安進曾于2016年7月向FDA提交了romosozumab治療伴骨折高風險絕經后女性骨質疏松癥的BLA，但在2017年7月收到FDA完整回應函，要求提供額外安全性和療效數據。2018年7月，安進與優時比再次提交BLA啟動第二輪審查。除了早期階段臨床數據之外，最初的BLA包括安慰劑對照III期FRAME研究數據，涉及7180例絕經后女性骨質疏松癥患者。重新提交的BLA包括最近完成的III期ARCH研究和III期BRIDGE研究，前者是阿侖膦酸鈉活性藥物對照研究，入組4093例已經歷一次骨折的絕經后女性骨質疏松癥患者，后者入組245例男性骨質疏松癥患者。

　　2、正在接受及已完成中國監管審查的4個國產PD-1抗體藥物

　　10年前，mAbs期刊開始推出“Antibodies to watch”系列文章時，處于后期臨床的創新抗體主要由美國或歐盟制藥公司開發。近年來，中國生物制藥行業在抗體臨床開發已取得長足進展，目標不僅立足國內，而且面向全球。目前，中國制藥公司正與FDA合作，并根據人用藥品技術要求國際協調理事會（ICH）標準開發候選產品，特別是已有多個PD-1抗體進入后期臨床。

　　1）JS001——君實生物

　　JS001（特瑞普利單抗）是一種人源化IgG4單抗，靶向結合PD-1。2018年3月，NMPA受理JS001的NDA，適應癥為不可切除性局部進展或轉移性黑色素瘤。JS001是國內企業首個獲得CFDA臨床試驗批件的抗PD-1單抗，目前正與國內多家臨床中心開展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余個適應癥I-III期臨床試驗。今年1月，JS001獲得FDA臨床試驗批件，目前正在全球開展臨床試驗。根據2018ASCO公布的黑色素瘤II期注冊研究（n=128）數據，JS001（3mg/kg IV，Q2W）治療的總緩解率為20.7%、疾病控制率為60.3%。2018年12月17日JS001獲得NMPA正式批準，成為國內首個獲批上市的國產PD-1抗體。

　　2）sintilimab——信達生物

　　sintilimab（信迪利單抗，IBI308）是一種全人源IgG4單抗，靶向結合PD-1，該藥目前由信達生物和禮來聯合在中國開發。2018年4月，NMPA受理sintilimab治療復發性或難治性經典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）NDA，并授予優先審查。II期注冊研究ORIENT-1（NCT03114683）對96例患者最小隨訪24周，總緩解率79.2%、疾病控制率97.9%。目前，sintilimab也正在III期研究ORIENT-11（NCT03607539）評估一線治療非鱗狀非小細胞肺癌（nsq-NSCLC）、III期研究ORIENT-12（NCT03629925）評估一線治療鱗狀非小細胞肺癌（sq-NSCLC）。2018年12月27日sintilimab獲NMPA批準，成為國內第二個獲批上市的國產PD-1抗體。

　　3）camrelizumab——恒瑞醫藥

　　camrelizumab（卡瑞利珠單抗，SHR-1210）是一種人源化IgG4單抗，靶向結合PD-1。2018年4月，NMPA受理camrelizumab治療復發性或難治性經典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）NDA，并授予優先審查。評估camrelizumab[聯用或不聯用地西他濱（decitabine）]的2項I/II期研究（NCT02961101，NCT03250962）中，添加地西他濱提高了R/R cHL患者的完全緩解率，并且顯著地逆轉了抗PD-1療法耐藥性。研究中，cemrelizumab與地西他濱聯合治療的安全性被認為可接受。目前，恒瑞醫藥也正在評估camrelizumab治療其他類型癌癥的潛力。

　　4）tislelizumab——百濟神州

　　tislelizumab（替雷利珠單抗，BGB-A317）是一種人源化IgG4單抗，靶向結合PD-1，但不結合人FcγRI或介導PD-1和FcγRI之間的交聯。據報道，與FcγRI的相互作用對PD-1靶向抗體的抗癌活性具有負面影響。2018年8月，百濟神州宣布，NMPA受理tislelizumab治療復發性或難治性霍奇金淋巴瘤（R/R HL）NDA，并授予優先審查。該NDA中包括關鍵性II期研究（NCT03209973）數據，入組70例中國患者，數據截止時最小隨訪24周、中位隨訪7.85個月，tislelizumab治療總緩解率85.7%、完全緩解率61.4%。目前，百濟神州也正在III期研究評估tislelizumab治療非小細胞肺癌（NSCLC）、肝細胞癌（HCC）、食管鱗狀細胞癌。