EMBOMolMed：科學家提出有望改善人類遺傳性乳腺癌治療的新方法

　　PARP抑制劑能改善攜帶BRAC1/2突變的乳腺癌患者的生存率，但藥物最終會停止發揮作用，隨后患者機體的癌癥就會復發。近日，一篇發表在國際雜志EMBO Molecular Medicine上題為“FLT1 activation in cancer cells promotes PARP-inhibitor resistance in breast cancer”的研究報告中，來自哥倫比亞大學等機構的科學家們通過對患癌小鼠進行研究發現了一種能預防或減緩癌癥復發的新型癌癥藥物。

　　研究者Swarnali Acharyya教授說道，到目前為止存在的問題在于，患者對PARP抑制劑的反應并不持久，其有時會持續六個月，有時則會更長一點，但腫瘤學家告訴我，幾乎所有癌癥患者最終都會復發，所以闡明其背后的原因非常重要。根據美國國家癌癥研究所的數據，在遺傳了突變BRCA1和BRCA2的女性中，有超過60%的女性在其一生中都會患上乳腺癌；PARP抑制劑能通過靶向作用PAPR蛋白而發揮作用，PARP是能幫助癌細胞修復受損的DNA并促進其繼續生長。

　　眾所周知，癌細胞能利用多種機制來克服PARP抑制劑，但這項研究中，研究人員首次識別出了一種新型機制，其能被當前藥物所利用，比如FDA批準用于治療轉移性腎癌的藥物阿西替尼（axitinib）。為了理解BRCA癌癥如何對PAPR抑制劑產生耐藥性，研究人員開發出了新型小鼠模型，這些模型對于PAPR抑制劑的反應與患者的反應大致相同，在癌癥獲得耐藥性和復發之前，其兩者對藥物都會產生驚人的反應。

　　科學家提出有望改善人類遺傳性乳腺癌治療的新方法

　　圖片來源：EMBO Molecular Medicine (2024). DOI:10.1038/s44321-024-00094-2

　　當研究人員分析來自這些小鼠機體的耐藥性癌癥時，他們注意到了一些奇怪的事情，研究者Acharyya說道，當我們從腫瘤中取到耐藥性癌細胞，并在實驗室中利用PARP抑制劑處理浙西癌細胞時，其就會發生死亡；所以我們下一個問題就是，為何在體內對藥物耐受的細胞會在體外發生死亡？答案或許就會在腫瘤微環境中被找到，當利用PARP抑制劑來治療小鼠時，腫瘤周圍的正常細胞就會分泌產生名為PGF的特殊蛋白，這或許就是一種壓力反應；然而，這種蛋白隨后會與癌細胞上的FLT1受體結合，并促進癌癥生長并趕走抵御癌癥的T細胞。

　　當研究人員利用遺傳學手段或藥物阿西替尼來阻斷FLT1受體的功能時，PAPR抑制劑就會再次開始發揮作用，從而殺滅對PARP抑制劑耐藥的腫瘤。研究者表示，人類乳腺癌很有可能會以同樣的方式來產生耐藥性，因為這項研究發現，機體中FLT1水平較高的患者接受PARP抑制劑治療的成功率較低，因為癌細胞會很快產生耐受性。將阿西替尼與PARP抑制劑結合在一起或許就能讓耐藥性癌癥對療法更有反應，甚至對可能從一開始就對PAPR抑制劑沒有反應的患者有效。研究者補充道，由于阿西替尼已經獲得了FDA的批準，因此本文研究結果或許能很快地在患者機體中進行測試，目前研究人員正在與多家研究機構進行合作，旨在進一步深入研究。

　　在利用PARP抑制劑治療的卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌患者機體中也存在高水平的FLT1，這或許就表明，相同的藥物組合或許能在乳腺癌以外發揮治療其它類型癌癥的目的。綜上，本文研究結果識別出了FLT1或能作為治療對PARP抑制劑耐藥的BRCA1/2突變乳腺癌患者的新型潛在治療性靶點。