FDA近一半加速批準的抗癌藥不能改善患者生存率

為了應對20世紀80年代的艾滋病毒（HIV）大流行，美國食品藥品監督管理局（FDA）于1992年確立了“加速批準”途徑，以便加速艾滋病藥物更快進入市場。后來，“加速批準”途徑的應用慢慢擴展到其他疾病。

“加速批準”的核心是允許根據替代終點或中間終點來加速治療需求未被滿足的疾病的藥物審批。獲得“加速批準”后，藥企還需進行強制性的確證性試驗，以確認患者的獲益，從而獲得完全批準，或者撤回上市。

有研究顯示，截至2023年3月1日，FDA通過了294項加速批準，其中針對腫瘤學適應證的有180項（占61%），2012-2022年有超過83%的加速批準針對腫瘤學適應證。

當地時間2024年4月7日，刊登于《美國醫學會雜志》（JAMA）的一項研究對2013年至2023年獲FDA加速批準的129個癌癥藥物適應證進行統計，經超過5年隨訪的46個適應證中，43%的確證性試驗顯示藥物未能改善患者的總生存期或生活質量，另有15%的試驗結果尚未公布。

在這項研究評估的藥物中，近一半根據患者反應率獲得加速批準。然而2023年，FDA研究人員發表的一項研究表明，患者反應率和無進展生存期通常與總生存期無關。

公開資料顯示，總生存期是指從使用某一治療方案開始到任何原因導致死亡的時間。FDA認為它是抗腫瘤藥物臨床試驗主要終點的“黃金標準”。無進展生存期指從使用某一治療方案開始到腫瘤進展或任何原因導致死亡的時間。而患者反應率是指腫瘤體積縮小達到預先規定值并能維持最低時限的患者比例。

研究作者之一、血液學家愛德華·克里夫（Edward Cliff）說，這是一個合理的替代終點，因為腫瘤很少會自行縮小。

在某些情況下，未顯示臨床益處并不能阻止FDA將加速批準轉化為完全批準。前述研究的作者認為，FDA的轉換決定的證據基礎有越來越不嚴格的趨勢。

前述研究發現，最終獲得完全批準的藥物中，60%是基于替代終點完成的。將加速批準轉換為完全批準的證據也發生了變化。從2013年到2020年，所有轉換決策均基于無進展生存期或總生存期。但從2021年到2023年，19次轉化中有7次（37%）是基于患者反應率。作者認為，這一衡量標準并不能捕捉到治療是否幫助患者延長壽命，以及藥物毒性的信息。

“它沒有告訴你凈臨床益處，而是告訴你影像學顯示藥物治療有好處。有的人從影像學上看腫瘤縮小，有惡性神經病變，但實際情況更糟。人們也有可能死于感染，我們在惡性血液腫瘤中經常看到這種情況。”克里夫說。

該研究的作者表示，其試驗結果并不反對使用加速批準的藥物，而是強調向患者傳達這些產品的潛在益處和不確定性的重要性。他們敦促制藥商在驗證性研究期間更定期地收集患者生活質量數據，并敦促FDA督促公司收集更有力的臨床益處證據，以支持藥物的完全批準。

克里夫指出，他們的研究并沒有直接回答加速批準是否過于頻繁的問題。

針對這一問題，耶魯大學家庭醫學醫生和衛生服務研究員雷什瑪·拉馬錢德蘭（Reshma Ramachandran）表示，這些發現令人擔憂。

拉馬錢德蘭團隊的研究表明，為醫療保險和醫療補助覆蓋決策提供信息的國家綜合癌癥網絡指南并不總是提供有關藥物加速批準狀態的信息，并且當驗證性試驗未能顯示臨床益處時，指南不會持續更新。她認為，醫生不僅要密切關注藥物是否已獲得FDA批準，還要密切關注批準背后的證據強度。

“很多臨床醫生不關注藥物獲批上市背后臨床試驗的水平，通常只關注結果——FDA批準了嗎？”拉馬錢德蘭說。

FDA“加速批準”制度的功與過可為中國相關制度帶來啟示。中國于1999年首次提出加速審評相關規定，2020年7月1日起正式實施“附條件批準制度”。新冠大流行期間，首個國產重組新冠病毒蛋白疫苗通過“附條件批準制度”上市。

有研究統計，截至2023年6月，中國通過了80項附條件批準，其中有6項已轉為常規批準。針對腫瘤的附條件批準有76（95%）項，有5項已成功轉為常規批準，尚未有撤回的情況發生。