Nature子刊揭示發病新機制阿爾茨海默治療迎來新曙光

　　近日，華中科技大學王建枝課題組與同濟大學葉克強課題組等人在Nature Communications上在線發表了題為“C/EBPβ regulates delta-secretase expression and mediates pathogenesis in mouse models of Alzheimer’s disease”的研究論文，研究人員發現C/EBPβ以年齡依賴性的方式調節δ-分泌酶的轉錄和蛋白水平。C/EBPβ在幼齡3xTg小鼠中的過表達增加了δ-分泌酶，加速了認知功能障礙等病理特征，而AEP C189S則使其消失。相反，老3xTg或5 XFAD小鼠C/EBPβ的缺失則減少了δ-分泌酶，減少了AD的發病，從而改善了這些AD模型小鼠的認知功能障礙。該結果揭示了C/EBPβ通過增加δ分泌酶的表達在AD發病中起關鍵作用。

　　阿爾茨海默病（AD）的特點是腦內β-肽（Aβ）的積累，以及微管相關蛋白tau的過度磷酸化和裂解形式。眾所周知，AD的最大危險因素是年齡增加。然而，衰老介導AD發病和發展的分子機制尚不清楚。已知淀粉β前體蛋白（APP）代謝異常和Tau蛋白磷酸化異常導致老年斑和神經纖維纏結（NFT）的形成。這些重要的事件驅動神經退行性變和癡呆的臨床表現。最近研究報道，AEP（LeGuMin，LGMN），新指定為δ分泌酶，以年齡依賴的方式切割APP和Tau。老年小鼠和AD腦中δ分泌酶的表達水平和活性逐漸升高。

　　從5xFAD或Tau P301S小鼠中去除δ分泌酶可改善這些病理性缺陷，并在兩種動物模型中挽救認知功能，這表明δ分泌酶在AD發作和進展中起著至關重要的作用。AEP是溶酶體天冬酰胺肽鏈內切酶，其活化是自催化的，需要在不同PH4順序除去N和C-末端肽。在以前的研究報道中，AEP裂解集作為DNASE抑制劑并失活集合，導致DNA損傷和神經細胞死亡。此外，SET還起到PP2A抑制劑的作用。AEP裂解組阻斷PP2A的磷酸酶活性，導致AD中的Tau過度磷酸化和聚集。因此，δ分泌酶在介導AD發病機制中起著關鍵作用。

　　在阿爾茨海默病(AD)中，δ-分泌酶既能切割APP，又能介導淀粉樣斑和神經原纖維纏結的形成。然而，衰老是如何促進δ-分泌酶表達和AD病理的尚不清楚。在AD小鼠模型中，CCAAT-增強子結合蛋白(C/EBPβ)是一種炎癥調節的轉錄因子，是一種關鍵的年齡依賴性效應因子，在AD發病機制中起重要作用，促進了δ-分泌酶和炎性細胞因子的表達。

　　研究人員發現C/EBPβ以年齡依賴性的方式調節δ-分泌酶的轉錄和蛋白水平。C/EBPβ在幼齡3xTg小鼠中的過表達增加了δ-分泌酶，加速了認知功能障礙等病理特征，而AEP C189S則使其消失。相反，老3xTg或5 XFAD小鼠C/EBPβ的缺失則減少了δ-分泌酶，減少了AD的發病，從而改善了這些AD模型小鼠的認知功能障礙。因此，該研究結果支持C/EBPβ通過增加δ分泌酶的表達在AD發病中起關鍵作用。