Nature子刊：南京大學胡一橋團隊開發納米顆粒，誘導癌細胞代謝損傷

　　營養親和力（Nutrient avidity）是驅動癌癥轉移的主要因素。為了滿足快速增殖的需求，腫瘤細胞重新編程其代謝狀態，以獲得更多的營養和加速分解代謝。幾十年來，營養饑餓一直被認為是對抗癌癥的關鍵治療策略，例如通過降低循環中的葡萄糖和脂質，或通過抗血管生成關閉營養供應。然而，很少有臨床試驗證明對患者有益。

　　由于癌細胞具有強大的營養獲取能力，營養剝奪主要對正常細胞造成損害，而不是對癌細胞造成損害。營養不良在多達80%的患者中普遍存在，近一半的患者會發展為惡病質，惡病質由營養缺乏引發，并直接導致至少20%的癌癥死亡。特別地，營養缺乏驅動癌細胞突變，增強其對糖和脂質的掠奪和代謝能力。因此，癌細胞變得更具侵襲性。

　　戈謝病（GD）是最常見的遺傳性溶酶體貯積癥，它是由溶酶體酶葡糖腦苷脂酶（GBA）突變引起的，與癌細胞快速消耗養分不同，戈謝病細胞對葡萄糖和脂質的利用速度減慢，這也是戈謝病細胞最顯著的特征。由于GBA水解活性降低，糖基化底物葡萄糖-β-d-膽固醇（GlcChol）在溶酶體中蓄積，對溶酶體造成嚴重損傷，導致戈謝病細胞代謝受阻。GlcChol是由膽固醇和葡萄糖之間的糖基化過程產生的。因此，當提供更多的葡萄糖和脂質時，代謝抑制會更加嚴重。

　　而這引發了一個有趣的問題：由于癌細胞需要更多的葡萄糖和脂質，那是否可以在癌細胞中誘導GlcChol樣積累來減緩癌細胞的增殖？

　　2024年5月13日，南京大學醫學院胡一橋教授團隊在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上發表了題為：Nanoparticles for inducing Gaucher disease-like damage in cancer cells 的研究論文。

　　該研究開發了一種納米顆粒——AbCholB，用于模擬天然脂蛋白攜帶的膽固醇，并誘導癌細胞發生戈謝病樣損傷。AbCholB由苯硼酸修飾的膽固醇（CholB）和白蛋白組成。癌細胞通過內吞作用將該納米顆粒攝入溶酶體中后，CholB與葡萄糖反應生成類似于GlcChol的GlcCholB，其具有抵抗降解和聚集成微米級晶體的能力，從而以葡萄糖依賴的方式引起戈謝病樣損傷。此外，營養感應通路mTOR的活性受到抑制。正常細胞由于在競爭營養物質方面的能力較弱而免受嚴重損傷。

　　這項最新研究提供了一種仿生策略，通過利用癌細胞對營養物質的偏好來選擇性地抑制其代謝作用。

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　　在這項研究中，研究團隊設計了一種納米顆粒——AbCholB，利用GlcChol對葡萄糖和脂質的親和力，誘導其自動生成GlcChol模擬物，并在癌細胞中啟動戈謝病樣紊亂。

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　　AbCholB是一種由苯硼酸修飾的膽固醇（CholB）和白蛋白組成的納米偶聯物，直徑為60-80納米。該納米顆粒可以分解成與低密度脂蛋白（LDL）相似的約20納米的小顆粒，并可以模擬天然膽固醇的體內運輸。白蛋白是體內主要的脂質載體，可通過脂蛋白受體LDLR將脂質轉運到細胞內。CholB進入癌細胞后被釋放，通過硼酸與葡萄糖反應，產生類似于GlcChol的糖基化產物GlcCholB。GlcCholB作為GBA不可降解的底物，在溶酶體中積累并聚集成微米大小的晶體，導致溶酶體腫脹和戈謝病樣損傷。

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　　值得注意的是，惡性細胞對葡萄糖和膽固醇的需求增加。因此，它們會消耗更多的AbCholB，并遭受更嚴重的GlcCholB積累和戈謝病樣損傷。相比之下，正常細胞由于競爭營養物質的能力較弱，因此受到的損害較小。此外，與戈謝病細胞類似，在癌細胞中積累的GlcCholB會抑制哺乳動物mTOR的營養感應功能。因此，mTOR激活不再受營養剝奪或補充的調節，導致持續抑制癌細胞。與傳統化療不同，該研究提供了一種有前途的策略，通過利用惡性細胞的代謝脆弱性來特異性地干擾腫瘤代謝。