Nature：肥胖的真相

　　現代女性以瘦為美。最佳減肥的方法就是吃得少，動得多，但是這對于群體水平肥胖來說好似過于簡單，科學家們認為減肥的有效策略需要將神經科學，遺傳學和行為科學結合起來，多方面入手。

　　日前，《自然-展望》（Nature Outlook）以“Obesity”為題，介紹了包括肥胖與遺傳、肥胖與微生物組、肥胖與神經科學等在內的多方面研究成果。文章指出，對于這么流行的一個詞語，我們了解的其實還并不深入，雖然我們對脂肪組織如何存儲和燃燒，知道的不少了，但是為什么有些人似乎易于增加體重？所謂胃口，又是如何起作用的？還有腸道微生物的變化是肥胖的原因，還是結果？這些都是未解之謎。

　　肥胖與遺傳

　　來自劍橋大學的兩位遺傳學家：Stephen O’Rahilly 和 Sadaf Farooqi 已經從事肥胖相關基因研究十五年了，他們取得的第一項重大突破成果是在1997年，當時來自巴基斯坦的一對嚴重肥胖的表兄妹被轉給他們，進行臨床評估。

　　八歲的女孩體重為86公斤，這相當與一個高大的男人的體重了，另外一個十歲的男孩體重為115公斤。他們無論吃多少，都感覺餓。

　　O’Rahilly和Farooqi給他們做了快速血液分析，結果發現這兩孩子都缺乏leptin（瘦素）：一種調控胃口的激素，科學家們發現這對表兄妹體內生成瘦素的基因出現了突變，也就是近期才發現的ob基因。

　　這也就是第一次確實證明了我們的基因會導致肥胖。

　　“肥胖是我們人類具有的最強遺傳因素影響的形狀之一”，O’Rahilly說。上個世界80年代和90年代進行的經典雙胞胎實驗，表明身體大小40–70% 的差異是由于遺傳因素。

　　在過去的這些年間，我們發現了不少肥胖基因，比如FTO基因，科學家們認為FTO基因突變是人類肥胖風險最強有力的遺傳決定因子之一，為了弄清楚這兩者之間的關聯，研究人員針對FTO基因的內含子突變展開了廣泛的研究。

　　今年這方面研究取得了重要成果，來自芝加哥大學等出的研究人員繪制出了定位在FTO基因兩側100萬堿基對范圍內的一些啟動子的行為圖。在成體小鼠大腦中，研究人員發現開啟FTO的啟動子并沒有與肥胖相關的FTO內含子互作。利用來自歐洲血統個體的135個大腦樣本的數據，他們發現影響體重的FTO內含子突變與IRX3表達有關，而與FTO自身表達無關。肥胖相關的FTO內含子發揮調控元件作用增進了IRX3表達。FTO基因自身似乎并沒有在這一相互影響中發揮作用。

　　為了驗證IRX3的作用，研究人員構建出了缺失IRX3基因的工程小鼠。這些小鼠相比于正常的同伴明顯更瘦。它們的體重要輕30%左右，主要是脂肪減少。

　　盡管攝食量和身體活動處于正常水平，但體重卻減輕了。當喂給高脂飲食時，缺失IRX3的小鼠維持了正常飲食時一樣的體重和脂肪水平。正常小鼠喂給高脂飲食體重增高了近2倍。IRX3缺陷小鼠體內的脂肪細胞較小，可以觀察到棕色脂肪水平增高。此外，這些小鼠能夠更好地處理葡萄糖。

　　這項研究表明FTO內部的一些肥胖相關元件與遠端基因IRX3發生了互作，IRX3似乎是一個功能性的肥胖基因。FTO基因自身似乎只對肥胖產生周邊效應。

　　除了基因組中的遺傳影響因素，表觀遺傳也是肥胖遺傳的原因之一，雖然關于跨代表觀遺傳肥胖風險的研究證據不多，但是一些科學家還是發現了其中的關聯，比如華盛頓州立大學的表觀遺傳學家Michael Skinner就發現懷孕的大鼠接觸到一些污染物，會導致其后代的后代變得肥胖，而且研究人員證明這種表觀遺傳的改變是在精子中出現的。

　　這項研究無法復制到人類中進行，但是這也有助于我們更深入的了解我們的健康，以及下一代的健康。

　　肥胖與微生物組

　　幾年前，來自上海交通大學的微生物學家趙立平教授幫助一位BMI值為58.8的患者進行治療，這種級別的BMI值說明這位患者患上的是極度肥胖癥，經過6個月的治療，這位患者體重減輕了50多公斤，而且一種稱為Enterobacter的細菌已經在他的糞便樣品中找不到，此前這種細菌占據了這位患者腸道35%的部分。

　　這些細菌的減少似乎沒有這位患者體重減輕的程度令人印象深刻，但是趙教授與許多其他研究人員認為，人體腸道菌群，即我們消化道中約1000個種類的細菌，對調節體重意義重大。

　　決定一個人是否肥胖，“并不是單純的卡路里，”趙教授說，為了減輕體重，“還需要考慮到下消化道中有益細菌的營養需求”。同樣，一份健康的飲食也能阻止肥胖。

　　趙立平教授此前曾發現一種叫做陰溝腸桿菌的腸道細菌是造成肥胖的元兇之一。研究人員發現這種細菌大量地存在于病態肥胖人類志愿者的腸道之中。隨后，研究人員向本來食用高脂食物不會發胖的小鼠在長達10周的時間內注射這一細菌，發現當給予豐富的飲食時，這些小鼠會變得過度肥胖。同時能夠引起小鼠炎癥和胰島素抵抗，也可以關閉消耗脂肪需要的基因、激活合成脂肪的基因。

　　并且在一項臨床實驗中，一位患者進行了食物調控，9周后患者的體重減輕30多公斤，存在于患者腸道中的陰溝腸桿菌也降低至“不可檢測”的水平。

　　隨著微生物組研究的深入，這些微生物與肥胖之間的關聯也越來越清晰，去年法國農業科學研究院（INRA）領導的一支國際聯合研究小組利用先進的DNA分析和生物信息方法繪制出了人類腸道菌群的圖譜。

　　這項研究指出，腸道菌群數量及多樣性越少的人越是比其他人肥胖。有潛力引起消化道和整個身體輕度炎癥的菌群在他們的體內占優勢。血液樣本反映出了這一點，揭示出這些人處于慢性炎癥狀態。從其他的研究我們知道這種慢性炎癥狀態會影響代謝，提高2型糖尿病和心血管疾病的風險。

　　肥胖與神經科學

　　許多人認為，暴飲暴食是由于意志力不強造成的，但是攝食行為實際上是由極強生物學調控的，來自貝斯以色列女執事醫療中心的神經學家Bradford Lowell早在20世紀70年代就認識到了這一點，他在大鼠大腦上劃上了i些小傷口，希望能找到與肥胖有關的大腦區域。當這些動物開始過度攝食，變得非常肥胖之后，Lowell“驚訝的發現，如此微小的病變可造成這樣巨大的影響。”

　　三十年前要對大腦進行這種機制研究，方法很少，也就只能通過Lowell的傷口方法了，但到了1989年，小鼠敲除技術，以及Cre /lox條件敲除技術的發展，令科學家們更深入的了解了神經元的功能，并且過去幾年間的光遺傳學和chemogenetics方法，也有助于研究調控攝食的神經環路。

　　此外，生物鐘也與肥胖密切相關，一項研究指出，大腦中的一個重要信號系統控制著食欲、能量消耗和機體的脂肪構成。其中的一個特定基因，決定著身體的胖瘦。

　　在人類大腦中，神經遞質NPY作用于四種著名的細胞表面受體（Y1、Y2、Y4和Y5），觸發NPY系統的作用效果。而小鼠大腦中還有受體Y6起作用。Y6產生于大腦的一個小區域，這一區域負責調控生物鐘和生長激素的生成。這項新研究顯示，Y6受體對小鼠身體的脂肪構成有深遠影響。

　　研究人員發現Y6基因在下丘腦的視交叉上核高度表達，這一區域控制著機體的晝夜節律，還能嚴密調控食物的代謝過程。此外，Y6基因還能促進特定多肽的高水平表達，包括控制生長激素釋放的血管活性腸肽（VIP）。