Nature：針對革蘭氏陰性菌的抗生素新藥研發突破

　　全世界范圍內，新型抗生素的缺乏已經帶來了嚴重的公共衛生危機，而針對革蘭氏陰性菌的抗生素新藥研發則一直困難重重。在最新一期的《自然》雜志上，來自基因泰克（Genentech）的科學家們面對這一難題做出了突破。我們也很高興來自藥明康德的兩位科學家——王健博士與盧艷博士協助基因泰克的合作伙伴們完成了這項工作。

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　　在介紹這項研究前，我們先來了解一下革蘭氏陰性菌。這類細菌的致病性更高，常見的大腸桿菌就屬于這一范疇。與革蘭氏陽性菌不同，革蘭氏陰性菌有兩層細胞膜（外膜與內膜）。因此，想要有效地針對革蘭氏陰性菌，抗生素需要穿透的防護要來得更多。

　　在革蘭氏陰性菌體外，一類叫做脂多糖（lipopolysaccharide）的物質是擋在抗生素面前的一大障礙。而將脂多糖運輸到革蘭氏陰性菌表面，又離不開一種叫做MsbA的轉運蛋白。因此，研究人員們自然而然地想到，如果我們能抑制MsbA的功能，也許就能帶來新型抗生素研發上的轉機。

　　從300萬個候選藥物中，研究人員們篩選出了多個能特異抑制大腸桿菌MsbA的小分子。利用X射線晶體衍射的方法，他們又進一步獲得了MsbA與這些小分子抑制劑結合時的高清結構，分辨率達到了2.9？。而這些高清結構也為后續的研究帶來了洞見——研究人員們發現，一款代號為G907的小分子抑制劑能與MsbA多個保守跨膜域之間的空間契合，而結合了G907的MsbA無法完成執行生理功能所需的關鍵構象轉變。這從結構上回答了G907的一大抑制機理。

　　有趣的是，進一步的研究發現，G907居然還有第二種抑制MsbA的機制。在細菌中，MsbA的正常工作需要水解ATP產生的能量，因此MsbA結構中的核酸結合域（nucleotide-binding domain）對其功能而言至關重要。而G907與MsbA的結合，可以影響到核酸結構域，從而對MsbA產生變構上的抑制。

　　研究人員們指出，這項研究有望用于一大類轉運蛋白抑制劑（統稱ATP結合盒轉運蛋白，或ABC轉運蛋白）的設計。與常規的ABC轉運蛋白抑制劑不同，G907及其類似物并不會與轉運的底物發生競爭性抑制，而是通過結構上的抑制，影響MsbA的功能。

　　在文章的最后，研究人員們也提到，ABC轉運蛋白家族成員具有較高的結構保守性，這項研究有望帶來全新的選擇性抑制劑，為新型抗生素的研發提供洞見與協助。