NatureCommunications發表新一代人乳頭瘤病毒疫苗的研究成果

　　12月18日，《自然》子刊《自然?通訊》（Nature Communications）在線刊出了廈門大學夏寧邵教授團隊發表的題為“Rational design of a triple-type human papillomavirus vaccine by compromising viral-type specificity”的研究論文。基于人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的型別特異性結構基礎以及HPV型別分子進化和結構保守性的關系，該研究設計了能夠針對三種型別HPV同時產生交叉保護效果的嵌合病毒樣顆粒（virus-like particle，VLP），為研發涵蓋所有高危型別HPV的更廣譜的新一代HPV疫苗奠定了關鍵技術基礎，為多型別病毒疫苗的研制提供了新的思路。

　　HPV是一種無包膜的雙鏈DNA病毒，目前已經鑒定出超過200種型別，分為高危型和低危型兩類。高危型HPV持續性感染是導致包括宮頸癌在內的多種癌癥的主要原因，低危的6型和11型主要導致尖銳濕疣等疾病。根據世界衛生組織2018年統計數據，世界上每年宮頸癌新發病例約有57萬例，死亡病例約31.1萬例。在我國每年約有10.6萬新發病例，并有約4.8萬例死亡病例。分子流行病學和病毒致癌性研究表明，至少有十三種高危型以及五種可能高危型HPV與宮頸癌等癌癥的發生相關。HPV結構蛋白L1可在體外自組裝成VLP，具有良好的免疫原性，然而野生型HPV VLP誘導的免疫保護是型別限制性的，無法實現有效的跨型別保護。混合多種型別HPV VLP的多價疫苗是擴大保護范圍的主要手段。已上市的HPV疫苗包括二價、四價和九價疫苗，其中保護范圍最廣的九價疫苗可以預防七種高危型和兩種低危型HPV的感染和大約90%的宮頸癌，但仍有與另外近10%宮頸癌相關的HPV沒有得到覆蓋。隨著疫苗的推廣應用，疫苗所預防型別的病毒感染將逐漸減少，但疫苗未覆蓋型別的病毒傳播和進化對人類健康的威脅卻可能進一步擴大。因此，有必要研發保護范圍更廣的HPV疫苗。傳統的直接增加VLP型別的方法由于疫苗接種劑量過高而面臨著潛在的副反應過高、工藝難度大等問題。在九價HPV疫苗基礎上進一步增加VLP型別至二十價HPV疫苗具有很大的挑戰性。

　　為了研制新一代宮頸癌疫苗，該研究首先分析了二十種型別HPV主要結構蛋白L1的進化關系，并與其中八種型別HPV衣殼粒五聚體晶體結構保守性進行比較，發現型別特異性的優勢中和表位是由表面的型別特異性氨基酸和病毒顆粒保守性整體結構共同組成的；利用基于結構信息的同源替換方法，在一種經過分子改造的HPV 58/33/52三型別嵌合VLP上實現了各型別HPV抗原性和免疫原性的平衡（compromise），并在非人靈長類動物體內誘導出與3倍劑量的野生型混合VLP相當的交叉免疫保護抗體滴度；進一步利用晶體結構和冷凍電鏡（cryo-EM）結構測定揭示了這種嵌合型VLP產生交叉保護的結構基礎。該研究還成功地設計出另外的四種三型別嵌合VLP（HPV 16/31/35、HPV 56/66/53、HPV 39/68/70和HPV 18/45/59），驗證了這種分子設計策略的通用性，從而為研制七種嵌合VLP保護二十種型別HPV感染的新一代HPV疫苗開辟了新途徑。

　　長期以來，夏寧邵教授團隊在HPV疫苗應用和基礎研究方面開展了一系列工作。闡明了基于大腸桿菌制備的HPV VLP的組裝機制（Structure，2016）；研制了即將在國內上市的首個國產第一代宮頸癌HPV 16/18雙價疫苗（Human Vaccines & Immunotherapeutics，2014；Vaccine，2015；Vaccine，2017）、完成二期臨床試驗的尖銳濕疣HPV 6/11雙價疫苗（Vaccine，2017）和獲得臨床試驗批件的第二代宮頸癌HPV九價疫苗（Emerging Microbes & Infections，2018）；闡明了抗體介導的HPV型別特異性中和作用的結構基礎（mBio，2017）。該研究是在深入認識HPV型別特異性的基礎上進一步開展的疫苗設計。

　　廈門大學李智海博士、博士生宋碩和博士生何茂洲為該論文共同第一作者。廈門大學夏寧邵教授、李少偉教授和顧穎副教授為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金面上項目、國家自然科學基金海峽聯合基金項目、新藥創制國家科技重大專項的資助。