STING激動劑有望成為小分子腫瘤免疫療法的“黑馬”

　　【新聞事件】：最近Aduro生物技術公司的環二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）類干擾素基因刺激蛋白（STimulator of INterferon Genes，STING）激動劑（比如ADU-S100）的一些臨床前實驗結果刊登在Cell Reports和Science and Translational Medicine等學術刊物上。雖然這類化合物的藥學特征還有待改善，但在多個小鼠接種模型中的療效引人注目。直接注射到多種難治性，轉移性固體腫瘤，不僅直接注射的腫瘤消失，其它部位的腫瘤生長也受到明顯抑制，甚至還可以預防腫瘤的發生。

　　【藥源解析】：干擾素基因刺激蛋白（STING）是一種跨膜蛋白，通常在152-173位區域（dimerization domain，DD）交接形成二聚體并處于自我抑制狀態。當受到部分配體（比如CDN）的刺激后分子構型發生變化并被激活，招募細胞質中的TANK結合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1），介導TBK1對IRF3的磷酸化，導致干擾素（interferon，IFN）-β和其它多種細胞素（cytokines）的形成。IFNβ的產生是STING活化的標志。

　　腫瘤微環境（TME）天然免疫的信號傳導是腫瘤特異性T細胞的激活和腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）浸潤的關鍵步驟。其中I型IFN對腫瘤激活的T細胞活化起著關鍵作用。這樣，STING不僅誘導Ⅰ型干擾素基因的表達，在天然免疫信號通路中起著重要作用；STING激動劑能激活包括樹突狀細胞等免疫刺激細胞，改變腫瘤微環境并誘導了腫瘤特異性T細胞的產生。

　　在鼠科動物實驗中，一種黃酮類血管破壞劑DMXAA（5，6-二甲基氧雜蒽-4-乙酸）通過激活鼠源STING蛋白，誘導IFN-β和其它天然細胞素（IFN-α， TNF-α， IL-1β， IL-6， and IL12p40）的產生，并有效地抑制多種固體腫瘤的生長。但是該藥在一個人體非小細胞臨床實驗中和標準化療聯合使用未能觀察到明顯療效。后來實驗證實，盡管人源和鼠源STING蛋白的相似度高達81%，前者基因編碼379個氨基酸，后者基因編碼378個氨基酸，但DMXAA卻無法激活人源STING蛋白。

　　環二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）的通式結構見上圖，是到目前為止發現的唯一一類既能直接激活鼠源又能激活人源STING蛋白的STING激動劑。直接把CDN（比如每只小鼠注射25微克的dithio-(RP， RP)-[cyclic[A(2’，5’)pA(3’，5’)p]]或稱ML RR-S2 CDA ）注射到B16黑色素瘤、CT26直腸癌、和4T1乳腺癌腫塊，不僅導致明顯的抑制作用直至腫瘤消失，同時也誘導系統的持久性抗原特異性T細胞免疫，造成動物其它部位未注射藥物的腫瘤生長也受到抑制。ML RR-S2 CDA引起多種固體腫瘤微環境的改變，激活有效的腫瘤引發的CD8 +T細胞和持久的療效。

　　近年來腫瘤免疫療法已經成為制藥工業的最大開發熱點，幾乎所有免疫療法公司的股票都在過去1年有極端樂觀的增長，引發投資界對IO泡沫的擔憂。除了免疫哨卡抑制劑、細胞免疫療法取得舉世矚目的成功之外，小分子免疫療法也引起制藥業的關注。今年2月份，施貴寶以12.5億美元收購了Flexus，而一個只處于臨床前階段的吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）抑制劑是后者的主要資產。近年來大量的研究報道表明STING通路能有效地啟動機體的天然免疫系統，是至今為數不多的經多方驗證的，能誘導產生Ⅰ型IFN過程的信號傳導通路。考慮到DMXAA激活鼠源STING以及環二核苷酸激活人源STING的積極體外/體內實驗結果，尤其是CDN對抑制轉移性腫瘤的應用潛力。3月31日，諾華宣布以高達2億美元頭款、5億美元的里程碑付款和5千萬美元Aduro股權，和Aduro Biotech合作開發其CDN類干擾素基因激活蛋白激動劑。這些高水平的研究報道、引人注目的體內體外數據、以及制藥巨頭以巨資合作都表明STING激動劑可能成為又一匹免疫療法的黑馬。當然CDN還處于臨床前開發階段，而且由于干擾素出名的流感樣副作用，激活干擾素合成也會帶來人體策略性的不良影響。況且CDN還受到給藥途徑和成藥特征的限制，要成為有效的抗癌療法毫無疑問還要克服許多障礙。