Science：逆轉傳統認知，代謝組學揭示重要機制

　　來自Weill Cornell醫學眼的研究人員在新研究證實氨基水楊酸(PAS)一種常用于治療結核病(TB)的藥物，通過在葉酸合成中的一種關鍵酶加工分解成不同的產物，干擾了隨后在這條信號通路中起作用的酶。這一發表在11月1日《科學》(Science)雜志上的研究與從前認為其只與酶結合，而并未參與處理葉酸前體的觀點背道而馳，有可能表明了新的TB藥物靶點以及超越酶抑制的抗菌新策略。

　　哈佛大學結核病研究人員Eric Rubin 說：“這真是個極好的例子，顯示了我們并不真正了解許多藥物的作用機制。我們常常在簡單的假設藥物抑制了某個過程的情況下進行操作，但是隨著我們了解得越多，它變得越為的復雜。”

　　多藥耐藥性結核病是全球范圍內一個日益嚴重的問題，然而尋找新的藥物是一個漫長而艱難的過程。英國倫敦大學學院微生物學家Alimuddin Zumla(未參與該研究)說：“因此必須盡一切努力最大限度地利用已經經過試驗和測試的藥物。發現PAS(一種經過時間考驗的治療)并非通過有效抑制它的靶酶起作用，而是被處理成代謝產物阻斷了葉酸合成的后期步驟，表明藥物開發應該利用催化過程而非抑制。”

　　干擾葉酸合成――DNA堿基合成的一個重要前體――是一個經受考驗的抗生素策略。圣猶他兒童研究醫院結構生物學家Stephen White(未參與該研究)說它被證實在人類中起效，因為不同于細菌，人類是從飲食中獲取葉酸，因此沒有可破壞的葉酸合成信號途徑。

　　磺胺類藥物是在上世紀30年代開發出來一類抗生素，通過模擬一種葉酸前體對氨基苯甲酸(PABA)與之競爭結合酶，從而抑制酶對PABA的加工，能夠對許多細菌種類很好地起作用。PAS于1948年首次用于治療結核病，它也是模擬PABA，但只能微弱地抑制酶。奇怪的是，磺胺類藥物對結核分枝桿菌(M. tuberculosis)的作用差，而PAS卻能有效地抑制細菌生長。

　　為了更多的了解結核分枝桿菌處理PAS和磺胺類藥物的機制，Weill Cornell 醫學院的Kyu Rhee和同事們轉向了代謝組學。他們在培養物中用每種藥物分別處理了結核細菌，并檢測了細菌的代謝產物改變，發現磺胺類藥物被轉化為無活性的無法與 PABA加工酶結合的衍生物，使得這種酶能夠自由地完成它的葉酸合成職責。

　　從前科學家們推測磺胺類藥物不能對結核分枝桿菌起作用是因為它們無法進入細菌，然而研究結果表明磺胺類藥物“最終進入，但它們遭到了處理和失活，”White說。

　　Rhee研究小組發現PAS另一方面與酶結合并被其加工處理，分解為了幾種不同的PAS甲基化產物，其中一種眾所周知具有顯著的抗菌活性。其他的 PAS副產物似乎影響了核酸合成信號。總而言之結果表明PAS的靶酶將其轉變為了可通過多種機制抑制細菌生長的抗菌產物，解釋了它勝過無效的磺胺類藥的原因。

　　“這是反直覺的，”Rubin說。對結核分枝桿菌最大的影響并非是通過PAS直接結合PABA加工酶，其產生的抑制太過微弱無法有效地對抗細菌生長，而是通過酶相互作用生成PAS衍生物。

　　Rubin說該研究表明研究人員有可能需要調整他們的做法。發現可分解成有毒化合物的藥物，而非直接抑制關鍵酶的藥物是未來一種有效的方法。

　　White說此外Rhee的研究工作表明核酸信號通路的下游靶點也有可能證實是有效的TB藥物靶點。鑒別PAS代謝產物靶向的酶可以幫助研究人員確定哪些靶點有可能是最有效的。通過優化這些PAS衍生物破壞葉酸信號，研究人員或許能夠使PAS成為更好的藥物。