Science：銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應

　　Z-烯烴是有機分子的基本結構單元，與E-烯烴相比，其熱力學不穩定，因此，Z-烯烴的高選擇性合成具有挑戰性。含有Z-烯烴的手性結構單元廣泛存在于天然產物和生物活性分子中，發展其高效精準合成方法具有重要意義（圖1A）。近期，中國科學院上海有機化學研究所研究員游書力團隊利用π-烯丙基銥物種反應特點，從易得的Z-式烯丙基酯原料出發，實現了含有Z-式烯烴手性化合物的精準合成。該研究揭示了全新的不對稱烯丙基取代反應模式，為含有Z-式烯烴結構單元的手性分子提供了一個通用的合成策略，有望應用于藥物化學、天然產物合成等領域。

　　過渡金屬催化的不對稱烯丙基取代反應可以便捷地實現含有烯烴結構的手性分子合成。在過渡金屬催化的烯丙基取代反應中，Z-烯烴底物與金屬發生氧化加成，可先形成熱力學不穩定的anti-π-烯丙基金屬絡合物，隨后該物種通過“π-σ-π”異構化實現烯丙基構型翻轉生成熱力學穩定的syn-π-烯丙基金屬絡合物。一般情況下，親核試劑進攻syn-π-烯丙基金屬絡合物，可得到以E-烯烴直鏈或末端烯烴支鏈為主的產物，因此，高選擇性地得到含有Z-烯烴的手性產物具有挑戰性（圖1B）。

　　研究團隊基于金屬銥催化的烯丙基取代反應機理研究，發現π-烯丙基銥絡合物的構型翻轉較慢，Z-烯烴底物形成的anti-π-烯丙基銥絡合物在發生異構化之前可被親核試劑捕獲，從而實現銥催化Z式保留的不對稱烯丙基取代反應。研究人員使用Z-烯丙基底物、N-甲基保護的色醇衍生物作為前手性親核試劑，探究銥催化Z式保留的不對稱烯丙基取代反應。經過一系列條件篩選，反應能以＞20/1的Z/E比、83%的分離收率以及93% ee的對映選擇性獲得含有Z-烯丙基片段的目標化合物。不同的色醇、色胺和帶有親核碳邊鏈的吲哚衍生物均可參與反應，并以優秀的Z/E比和對映選擇性控制得到目標化合物（圖2，底物拓展大于50個例子）。

　　在進一步的機理研究中，研究人員通過核磁共振磷譜（31P NMR）和質譜實驗，觀察到在三氟甲磺酸的促進下，一價銥物種可與Z-烯丙基前體發生氧化加成生成anti-π-烯丙基銥絡合物；該絡合物在室溫下可逐漸異構化為熱力學穩定的syn-π-烯丙基銥絡合物（圖3）。此外，若向含有anti-π-烯丙基銥絡合物的反應體系中加入親核試劑，該物種的磷譜和質譜信號均會立即消失，同時質譜上可監測到產物信號。這進一步證實了π-烯丙基銥絡合物接受親核試劑進攻的速率遠大于其異構化速率，即anti-π-烯丙基銥絡合物異構化為syn-π-烯丙基銥絡合物之前便可被親核試劑捕獲，生成含有Z-烯烴的手性產物。

　　這種Z式保留不對稱烯丙基取代反應模式具有普適性。通過調控催化劑和反應條件，醛亞胺酯也可作為前手性親核試劑，用于銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應，為含有Z-烯烴的手性氨基酸衍生物提供了一種高效的合成方法（圖4）。

　　相關研究成果以Iridium-catalyzed Z-retentive asymmetric allylic substitution reactions（《銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應》）為題，于1月22日在線發表在《科學》（Science）上。研究工作獲得科學技術部、國家自然科學基金委、中科院、上海市科委和騰訊基金會的資助。

圖1.（A）含有Z-烯烴的手性天然產物和生物活性分子；（B）過渡金屬催化不對稱烯丙基取代反應

圖2.銥催化吲哚衍生物的Z式保留不對稱烯丙基取代反應

圖3.anti-π-烯丙基銥絡合物的生成及異構化過程的表征

圖4.銥催化α-氨基酸衍生物的Z式保留不對稱烯丙基取代反應