Nature：DNA損傷機制癌癥免疫聯合治療的希望

　　一周前，對細胞如何檢測DNA損傷的新見解于7月24日在線發表在Nature上。解釋了為什么與DNA結合的一個叫cGAS（環GMP–AMP合成酶）的關鍵分子會因DNA損害和自體免疫失調而引發炎癥。cGAS可以DNA破損形成的微核和DNA結合，啟動導致炎癥的機制（詳細）。而一周后同樣的關鍵詞cGAS和微核又出現在Nature在線發表的文章，DNA損傷造成炎癥的相關研究有了下篇。

　　癌癥本質上是細胞復制周期的一種疾病。治療這種疾病的方法是永久性地殺死沒有任何分子剎車的細胞。在這些失控的細胞中，化療和輻射導致DNA斷裂、甚至死亡。在接受治療后幾分鐘內，癌細胞就需要DNA修復蛋白來抵消這些治療所造成的損害。幾天后，免疫細胞出現在腫瘤上，幫助進一步擊退那些在毒性治療中幸存下來的細胞。免疫細胞的出現是以天為單位延遲的，而不是在幾分鐘到幾小時內發生的急性DNA損傷反應。這不同的動力學涉及額外的限速步驟，這些步驟對于DNA損傷引起的炎癥是必不可少的。

　　癌癥治療后免疫細胞的延遲到達已被文獻充分地證明，對化療和放療的反應至關重要，但其被誘導的機制仍知之甚少。現在，美國賓夕法尼亞大學醫學院的研究人員發現了DNA損傷能夠召集免疫系統反應。這項發現在線發表在7月31日的Nature上。

　　通訊作者Roger Greenberg博士說：“了解是什么線索讓免疫細胞到達DNA損傷的癌細胞，我們就可以運用這些信息來設計更好的治療方法。這種策略旨在改善病人對免疫系統治療的反應，同時使腫瘤細胞停止繼續復制直至細胞死亡。”

　　cGAS又出現在放療結束后招募免疫細胞的機制中

　　如果一個細胞的DNA被破壞，它就在進入細胞分裂的階段之前，在細胞復制周期的一個時間點停留24個小時。當細胞最終克服創傷時，細胞會繼續分裂。

　　在Nature這篇新的研究文章中，賓夕法尼亞大學的研究團隊描述了在細胞分裂時經歷了放療或化療后，癌癥治療造成的DNA損傷如何讓細胞核分離出小包裝的DNA，成為細胞質中的微核。這些不正常的微核傾向于破裂，使細胞質中的DNA暴露在一個特殊的監視蛋白——cGAS中。當病毒等入侵者在細胞質中被檢測為外來DNA時，cGAS通常被激活。抗微生物的警報引起免疫反應，招募免疫細胞攻擊微核填充的癌細胞。

　　放療和免疫抑制點抑制劑聯合治療的可能性

　　研究小組表明，抑制細胞進入到細胞分裂后期階段，會防止微核形成，并大大減少了對經過放射治療的癌細胞的免疫應答。

　　總的來說，這項新研究揭示了在細胞分裂時腫瘤細胞周期過程有多快或多慢是DNA損傷和免疫抑制點抑制劑聯合治療的重要考慮因素。

　　Greenberg博士說：“我們的工作允許制定合理的策略增加免疫反應，增強患者對輻射的敏感性。”這種方法將結合DNA損傷和抑制免疫檢查點的藥物，通過干擾那些應對DNA損傷延遲細胞分裂的因素來促進細胞分裂。

　　一周前cGAS和微核的文章解決了cGAS是怎樣因DNA損傷引發炎癥的機理問題。一周后關于cGAS和微核的“下篇”更深層次地發掘了這個機理如何在癌癥治療中免疫細胞延遲出現里起作用，并探究了在腫瘤放療中結合免疫點抑制劑聯合治療的可能性。