孤兒藥不再孤單美歐制藥看好罕見病藥物開發

　　基于所影響的免疫細胞類型，淋巴瘤已被細分為幾十個亞型

      根據美國食品和藥物管理局(FDA)給出的定義，“孤兒病”在當地是指那些尚無有效療法且影響人群低于20萬人的疾病。

　　2013年，FDA不下21次授予各種淋巴瘤藥物為指定孤兒藥。全部算下來，這個由罕見病藥品開發辦公室(OOPD)運行的項目在去年指定了260種申請藥物為孤兒藥。這創下了最高紀錄，比2012年增長了38%。

　　2013年FDA批準的新藥“孤兒藥”占比超3成

　　然而，隨著精準施藥趨勢的發展，一些人擔心該項目有可能淪落為自身非凡成就的犧牲品。通過該項目給予藥品開發商的好處如市場獨有權，正使得孤兒藥價格不斷攀升。同時，由于針對常見病的藥物申請停滯不前，FDA 的一個主要收入來源正在受到威脅。

　　目前在馬里蘭州銀泉市擁有一家孤兒藥咨詢公司的OOPD前主任Timothy Cote認為，孤兒藥正在全面占據FDA業務。總的來說，去年FDA批準的新藥里超過1/3是孤兒藥。

　　1983 年的孤兒藥法案旨在給予藥物公司豐厚的獎勵，以促使它們生產并不值得投資的藥品。在藥物開發過程的早期，公司通常會申請孤兒藥指定權。如果最終某個孤兒藥能獲批入市，FDA會免除公司在新藥申請時向其繳納的217萬美元用戶費。公司還能享受稅收減免，以補償臨床試驗遭受的損失，同時享有7年的市場獨有權，其間相似藥物的申請都會被阻止。

　　歐洲也有相似的計劃：1999年，歐洲藥管局針對當地每萬人中影響人群低于5人的疾病創建了一項孤兒藥指定方案。該項目還有一些其他的優惠政策，包括授予公司10年的市場獨有權。因此，在過去的幾年中，指定孤兒藥數量出現了穩定增長。

　　如今，藥品公司正紛紛涌向孤兒藥市場，部分是因為很多常見病已經有很好的治療藥物，想要尋找實質上更有效的療法非常困難。例如，目前已有幾十種治療糖尿病的藥物，而且很多療效相當不錯。Cote認為，打造拳頭產品的年代似乎已經結束。

　　同時，藥品開發商也慢慢發現一些孤兒藥的市場規模要比想象的大。例如，總部位于紐約的輝瑞制藥公司正在開發治療鐮刀狀細胞疾病的孤兒藥。盡管這種疾病在美國非常罕見，影響人群不超過10萬人，但鐮刀狀細胞貧血在非洲很常見。馬薩諸塞州輝瑞罕見病研發小組首席運營官Alvin Shih表示，公司把這個因素考慮進來，并在斷定罕見病將是一項不錯的投資后，于2010年建立該研發小組。

　　孤兒病非常罕見，相關藥物有利可圖

　　例如，2012年，FDA批準了一種名為Kalydeco的藥物。它可以治療一種會引發囊胞性纖維癥的特定基因突變，而囊胞性纖維癥在美國的影響人群約為3萬人。這種藥物只對約4%的囊胞性纖維癥患者有效，但這些病人每年要為此支付37.3萬美元。

　　一些批評人士曾擔心藥物公司可能會人為地“捏造”疾病。為防止這種做法，FDA在2013年6月頒發了一項規定以表明它的立場：藥物申請公司必須為某種疾病的獨特性提供科學可信的證據。然而，科學發展的日新月異創造了足夠的機會提供這種證明。遺傳學家已經能夠修正非常小的突變，使其變成罕見癥狀;病毒學家可以追蹤流感病毒表面受體的進化過程;生物化學家發現了阿爾茨海默氏癥等疾病中的錯誤折疊蛋白。

　　馬里蘭州羅克維爾市國家轉化科學推進中心主任Christopher Austin介紹說，1999年人們只知道不到1000種疾病的機制，而如今隱藏在5000多種疾病背后的機制已經為人所知。“常見病正變得稀有，罕見病正變得習以為常。”

　　孤兒藥不再孤單治療“孤兒病”

　　FDA 對于孤兒藥的定義已經超出了治療某種特定疾病的藥物范圍。OOPD主任Gayatri Rao表示，只要藥物能有效治療一小群常見病患者，例如針對那些之前治療抑郁癥藥物不起作用的人群，就可以被指定為孤兒藥。甚至被具有某種抗生素抗性的細菌感染，都可能獲得指定的孤兒藥。

　　這些以及一種癌癥的不同亞型與極其罕見的基因疾病完全不同，后者是建立孤兒藥項目的最初動機。例如，引起過早老化的兒童早衰癥便是一種孤兒病，全世界不到250人受其困擾。“當時，人們根本無法預知腫瘤學會發展成現在這樣。”總部位于倫敦、由英國各制藥公司組成的生物產業協會會長Steven Bates表示。

　　Cote認為，我們完全可以預見孤兒藥或許有一天會占據FDA批準藥物的大部分，而且這最終會使該機構的一個主要收入流大大縮減。217萬美元的用戶費已大幅上升，十年前這一數字僅為57.35萬美元，而FDA要依賴這筆費用幫助自身運營。

　　同時，Bates表示，一些孤兒藥過高的費用正引發歐盟保險公司和國家保健體系的擔憂。例如，英國國家健康與臨床卓越研究所正考慮可能的辦法，如設定最高價格或讓藥品公司設置合理的價格，以減低這些昂貴藥物帶來的費用。

　　Rao表示，最終還是需要監管機構重新思考它們的戰略。不過，迄今為止，FDA依舊很樂意看到孤兒藥項目如此受歡迎。“這些都是長遠的顧慮，我們還沒到那個程度。在不遠的將來，我們能看見的孤兒藥當然是越多越好。”