研究成果示意圖（課題組供圖）
12月6日，國際頂尖免疫學雜志《自然·免疫學》（Nature Immunology）在線發表了中國醫學科學院基礎醫學研究所、華中科技大學基礎醫學院黃波教授課題組的一項最新研究。該研究揭示尿素循環代謝對于維持記憶性T細胞的發育和長期存活具有重要意義，從全新的代謝途徑解釋了T細胞記憶形成這一基本的免疫學問題。
眾所周知，機體通過多種機制抵御外源物的入侵，記憶性T細胞在遇到同種抗原時，憑借其能快速增殖和活化的特點，能夠迅速清除病原體或者腫瘤，從而限制疾病的進一步發展。這一特點使得記憶T細胞也成為抗腫瘤免疫的主力軍，對于防止腫瘤復發也具有重要的意義。
但遺憾的是，國內外科學家尚未從根源上解析記憶性T細胞維持長壽命的原因。
“記憶性T（Tm）細胞屬于一類典型的長壽命細胞，其能在機體內存活數月至數年乃至終生，是疫苗保護、腫瘤免疫治療、機體抗病毒感染的基礎。”為此，黃波課題組長期致力于揭示記憶性T細胞維持長壽命的關鍵代謝特征。
2018年，該課題組發現記憶性T細胞的長期存活與糖異生—糖原代謝這種獨特的代謝模式有關，Tm通過高表達糖異生途徑的關鍵限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PCK1而促進糖原的合成，又通過磷酸戊糖途徑產生還原型NADPH，維持高水平的還原性谷胱甘肽，及時清除胞內的氧自由基，從而維持記憶性T 細胞的長期存活。
Tm由效應性T細胞衍生而來，二者為何PCK1的表達發生差異？
為了回答這一科學問題，黃波課題組繼續深入研究，發現記憶性T細胞中存在酮體代謝，與常規認為酮體的能量供應不同的是，Tm中酮體代謝通過β-羥基丁酸促進組蛋白的表觀遺傳修飾介導PCK1的高表達，在記憶性T細胞的功能維持和長期存活中發揮重要作用，相關研究成果于2018年和2020年相繼發表于《自然·細胞生物學》。
黃波告訴《中國科學報》，細胞需要利用能量分子ATP維持生命活動。葡萄糖和脂肪酸氧化是生成ATP的主要來源。此外，氨基酸在脫氨基后也可以被氧化以提供或調節能量生成。然而，在細胞產生ATP的過程中，作為副產物的活性氧（ROS）和氨（NH3）也不可避免地產生，且這兩種物質都具有細胞毒性，損害細胞壽命。因此，長壽細胞必須利用高效的機制來清除ROS和氨以延長存活時間。
在此前的研究中，課題組已經揭示了記憶T細胞如何清除ROS，但是CD8+ Tm細胞是否能通過代謝清除有毒的氨仍然是未解之謎。
黃波表示，氨基酸的脫氨基是細胞內氨的主要來源，主要通過兩個步驟：第一步是轉氨基作用介導的谷氨酸或谷氨酰胺的生成，第二步則是谷氨酸或谷氨酰胺的脫氨基作用生成。一般認為，氨在肝臟中通過尿素循環進行處理，肝細胞從外周循環中吸收氨，并使用氨基甲酰磷酸合成酶-1（CPS1）催化氨和碳酸氫鹽（HCO3-），在線粒體中形成氨基甲酰磷酸（CP）。然后, CP與鳥氨酸反應，通過鳥氨酸氨基甲酰磷酸轉移酶（OTC）生成瓜氨酸。瓜氨酸之后進入胞漿，通過精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）與天冬氨酸結合生成精氨酸，然后精氨酸裂解酶（ASL）將其代謝為精氨酸和延胡索酸最終精氨酸酶1（ARG1）將精氨酸水解為鳥氨酸和尿素，最后鳥氨酸進入線粒體形成循環。
不過，傳統觀念認為尿素循環只發生在肝臟，但研究人員另辟蹊徑，通過構建特異性抗原記憶性T細胞體內過繼模型、同位素示蹤技術和超高分辨液相質譜聯用等方法首次證明了尿素循環存在于記憶T細胞中并發揮重要功能，并通過一系列動物模型和體外機制分析驗證了尿素循環對Tm細胞記憶維持是必須的。
在隨后的研究中，研究人員進一步發現與傳統的尿素循環通過精氨酸酶1產生尿素不同的是，CD8+ Tm細胞利用定位于線粒體的精氨酸酶2催化精氨酸生成尿素，并進一步研究了精氨酸和尿素分別通過SLC25A29和SLC14A1兩種溶質蛋白轉運體進出線粒體；深入的機制研究還發現，除了尿素循環，CD8+ Tm細胞還利用瓜氨酸循環進行解氨作用，與尿素循環聯合發揮作用。
此外，研究人員還利用多種動物模型驗證了尿素循環關鍵酶Cps1的基因表達對Tm細胞氨處理和記憶維持至關重要并利用表觀遺傳學手段發現Cps1轉錄啟動子區域β-羥基丁酰化是誘發Cps1表達的關鍵。最后在體內腫瘤治療模型中，Cps1高表達的Tm細胞也顯示出更高效的抗腫瘤功能，為T細胞回輸的免疫治療提供了全新的代謝調控思路，有著明確的臨床轉化意義。
“此項研究將使我們從全新的代謝角度闡明Tm細胞長期存活的機制，并將提供一種全新的T細胞抗腫瘤思路和轉化手段。”黃波說。
據悉，此項研究工作得到了國家自然科學基金（81788101，82071864，82150103）、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目（2021-I2M-1-021）的支持。華中科技大學基礎醫學院副教授唐科、張華峰和博士研究生鄧經輝為論文的共同第一作者，黃波為論文通訊作者。
相關論文信息： https://doi.org/10.1038/s41590-022-01365-1
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